Oksazepam

Krótko działająca pochodna 1,4-benzodiazepiny; o ogólnych właściwościach zbliżonych do diazepamu. Działa na wiele struktur OUN, głównie na układ limbiczny i podwzgórze – struktury związane z regulacją procesów emocjonalnych; miejscami działania są układ limbiczny, wzgórze i podwzgórze. Mechanizm: jak wszystkie benzodiazepiny nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w obrębie kory mózgowej, hipokampa, móżdżku, wzgórza i podwzgórza. Istnieją specyficzne dla benzodiazepin miejsca wiązania – białkowe struktury błonowe związane z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Działanie polega na zmianie „czułości" receptora GABA-ergicznego, co zwiększa jego powinowactwo do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – endogennego neuroprzekaźnika hamującego. Aktywacja receptora benzodiazepinowego lub GABA-A zwiększa napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej, a w efekcie do zahamowania czynności neuronów. Efekty farmakodynamiczne: klinicznie objawia się to działaniem przeciwlękowym i słabiej zaznaczonym działaniem nasennym; wykazuje również słabe działanie rozluźniające napięcie mięśni szkieletowych i przeciwdrgawkowe.

Podanie doustne; popijając niewielką ilością wody. Dawkowanie ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się najmniejszą możliwą dawkę (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych i z niskim stężeniem albuminy w osoczu) w celu uniknięcia nadmiernej sedacji. Dawki zwiększać stopniowo. Dorośli: w zaburzeniach lękowych 10 mg do 30 mg 3 do 4 razy na dobę. Zależnie od nasilenia objawów: niepokój o nasileniu łagodnym do umiarkowanego 10 mg do 20 mg 3 do 4 razy na dobę; niepokój o znacznym nasileniu 20 mg do 30 mg 3 do 4 razy na dobę, większa dawka w porze spoczynku. W zaburzeniach snu (wspomagająco, tylko w uzasadnionych przypadkach): 10 mg do 30 mg godzinę przed snem. Po zażyciu należy zapewnić warunki do ciągłego, nieprzerywanego 7–8 godzinnego snu. Wieczorem nie należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, z powodu opóźnienia działania i możliwości wystąpienia objawów zmęczenia i zaburzeń koncentracji następnego dnia rano. Podniecenie związane z ostrym alkoholowym zespołem abstynencyjnym: 20 mg do 30 mg 3 lub 4 razy na dobę. W ostrych przypadkach stosuje się pojedynczą dawkę lub kilka dawek w ciągu kilku dni. Pacjenci w podeszłym wieku: bardziej wrażliwi na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy. U osób w podeszłym wieku lub osłabionych, ze zmniejszoną masą ciała, z obniżonym ciśnieniem tętniczym, niewydolnością krążenia lub oddechową, osłabieniem mięśniowym zaleca się najmniejszą efektywną dawkę (zwykle 10 mg 3 razy na dobę). U osób powyżej 65 lat początkowo 10 mg 3 razy na dobę, następnie dawkę można zwiększyć, zależnie od skuteczności leczenia i nasilenia działań niepożądanych, do 15 mg 3 do 4 razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie; może być konieczne zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności nerek: stosować ostrożnie, z regularną kontrolą stanu zdrowia; dawkę dostosować do odpowiedzi pacjenta, gdyż mniejsze dawki mogą być wystarczająco skuteczne. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 6 lat; w wieku od 6 do 18 lat nie zaleca się ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej. Czas leczenia: ograniczyć do minimum – zwykle od kilku dni do 2 tygodni. Po dwóch tygodniach wskazania do dalszego stosowania powinny zostać ponownie ocenione. Łącznie z okresem stopniowego odstawiania nie powinien przekraczać 4 tygodni. W niektórych przypadkach terapia może trwać dłużej, pod warunkiem przeprowadzenia specjalistycznej oceny stanu pacjenta. Odstawianie stopniowe, dostosowane indywidualnie. Nagłe odstawienie może spowodować zespół odstawienia (zaburzenia snu, koncentracji i uwagi, wzmożoną drażliwość, a nawet zaburzenia psychotyczne). Szczególnie niebezpieczne jest gwałtowne przerwanie terapii długotrwałej z większymi niż przeciętne dawkami – objawy odstawienia są wtedy bardziej nasilone. Długotrwałe stosowanie nie jest zalecane ze względu na ryzyko tolerancji i objawów uzależnienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pochodne 1,4-benzodiazepiny - ciężka niewydolność oddechowa niezależnie od przyczyny - zespół bezdechu sennego - ciężka niewydolność wątroby - myasthenia gravis - ostra porfiria - stany z fobią lub natręctwami, przewlekłe psychozy - zatrucie alkoholem, lekami nasennymi lub innymi substancjami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy - uzależnienie od leków, narkotyków lub alkoholu - okres ciąży i karmienia piersią - dzieci w wieku poniżej 12 lat Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) – ryzyko nasilenia zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej - u pacjentów osłabionych - u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ze względu na hamujący wpływ na ośrodek oddechowy - u pacjentów z niewydolnością nerek - u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków (w tym narkotyków) w wywiadzie, ze względu na ryzyko uzależnienia fizycznego i psychicznego - u pacjentów z porfirią, gdyż może nasilać objawy tej choroby - u pacjentów z jaskrą, zwłaszcza z wąskim kątem przesączania - u pacjentów z objawami depresji, u których mogą występować skłonności samobójcze oraz ryzyko celowego przedawkowania - u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego mogłoby prowadzić do powikłań kardiologicznych - u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi, u których spadek ciśnienia mógłby je nasilić, szczególnie w podeszłym wieku - jednoczesne stosowanie opioidów, ze względu na ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu - u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub przyjmujących leki obniżające próg drgawkowy

Nasilenie hamującego wpływu na OUN: oksazepam nasila wpływ alkoholu, barbituranów, leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, uspokajających, nasennych, przeciwlękowych, przeciwdrgawkowych, antyhistaminowych I generacji, znieczulających, opioidowych leków przeciwbólowych oraz inhibitorów MAO, co wymaga zmniejszenia dawek tych leków; jednoczesne podawanie może nasilać wpływ supresyjny na OUN ze zwiększeniem ryzyka depresji oddechowej. Ryzyko to dotyczy m.in. neuroleptyków, np. klozapiny. Do leków sumujących działanie depresyjne na OUN zalicza się także nabilon, lofeksydynę oraz tizanidynę. Opioidy: łączne podawanie benzodiazepin lub leków o podobnym działaniu z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu dodatkowego, sumującego się depresyjnego działania na OUN, dlatego dawka i czas ich jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Podczas jednoczesnego stosowania opioidowych leków przeciwbólowych możliwe jest wystąpienie euforii, co prowadzi do psychicznego uzależnienia. Alkohol: przeciwwskazany – spożywanie alkoholu w czasie leczenia nasila działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy i może czasami doprowadzić do wystąpienia reakcji paradoksalnych, jak pobudzenie psychoruchowe, agresywne zachowanie. Leki zwiotczające mięśnie: działanie synergiczne z produktami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe (kurara i jej pochodne, leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych); baklofen nasila działanie uspakajające. Leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesne stosowanie może nasilać działanie hipotensyjne; leki blokujące receptory alfa i moksonidyna nasilają uspokajające działanie benzodiazepin. Osłabienie działania oksazepamu: teofilina i kofeina mogą osłabiać nasenne działanie benzodiazepin (również oksazepamu); środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny mogą powodować osłabienie działania oksazepamu poprzez obniżenie jego stężenia w osoczu; ryfampicyna może przyspieszać metabolizm oksazepamu; karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i prymidon mogą zmniejszać stężenie oksazepamu w surowicy. Nasilenie działania oksazepamu: probenecyd może zaburzać tworzenie połączeń oksazepamu z kwasem glukuronowym i w rezultacie nasilać jego hamujące działanie na OUN; rytonawir może hamować metabolizm oksazepamu w wątrobie, choć znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało ustalone. Lewodopa: działanie terapeutyczne lewodopy może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu z benzodiazepinami. Zydowudyna: jednoczesne stosowanie z oksazepamem powoduje zmniejszenie jej klirensu. Metabolizm cytochromalny: oksazepam nie wpływa na aktywność cytochromu P450, w związku z tym jego wpływ na działanie leków metabolizowanych przez ten enzym jest niemożliwy.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależą od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz wielkości dawki; przerwanie leczenia z ich powodu zdarza się rzadko. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – rzadko: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi, leukopenia, zmiany obrazu rozmazu krwi. Układ immunologiczny – bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne. Metabolizm – częstość nieznana: brak apetytu. Zaburzenia psychiczne – częstość nieznana: reakcje paradoksalne, niepokój psychoruchowy, pobudzenie i agresja, splątanie, omamy, koszmary senne, urojenia, psychozy, drażliwość, nieodpowiednie zachowanie. Reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Podczas leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja ze skłonnościami samobójczymi. Układ nerwowy – często: senność, spowolnienie reakcji, zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, osłabienie mięśni, ataksja; rzadko: ból głowy; częstość nieznana: drżenie, zaburzenia mowy. Objawy te występują najczęściej na początku leczenia oraz u pacjentów w podeszłym wieku i z reguły ustępują w trakcie dalszej terapii; odpowiednie zmniejszenie dawki zwykle zmniejsza ich nasilenie i częstość. Podobnie jak po innych pochodnych benzodiazepiny, zwłaszcza w dużych dawkach, mogą wystąpić dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci (niepamięć następcza) oraz zaburzenia libido. Narząd wzroku – często: zamazane, podwójne widzenie. Zaburzenia naczyniowe – częstość nieznana: niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Żołądek i jelita – rzadko: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej. Wątroba i drogi żółciowe – częstość nieznana: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. Skóra i tkanka podskórna – częstość nieznana: alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka). Mięśnie i tkanka łączna – częstość nieznana: drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni. Nerki i drogi moczowe – częstość nieznana: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Układ rozrodczy – częstość nieznana: zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne – gorączka, obrzęk, zmęczenie, ogólne osłabienie, omdlenia. Uzależnienie i objawy odstawienia: uzależnienie fizyczne i psychiczne może rozwinąć się nawet w dawkach terapeutycznych; nagłe przerwanie leczenia może wywołać objawy odstawienia i bezsenność z odbicia. Pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwój uzależnienia.

Ciąża: przeciwwskazany w okresie ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze. Istnieją dowody na uszkadzające działanie benzodiazepin na ludzki płód; przypuszcza się, że oksazepam stosowany w ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Benzodiazepiny i ich metabolity glukuronidowe przechodzą przez barierę łożyskową. Podanie w ostatnim trymestrze lub podczas porodu: może wywołać u noworodka hipotermię, hipotonię, zaburzenia oddychania, bezdech i osłabienie odruchu ssania; a także obniżenie ciśnienia, zmniejszoną ruchliwość, problemy z karmieniem lub piciem oraz zmianę objawów metabolicznych związanych z chłodem. U dzieci matek długotrwale przyjmujących benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu pod koniec ciąży mogą wystąpić objawy fizycznego uzależnienia, a w okresie pourodzeniowym – zespół odstawienia. Kobiety w wieku rozrodczym: powinny być poinformowane o konieczności kontaktu z lekarzem w celu przerwania leczenia w razie planowania lub stwierdzenia ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – oksazepam przenika w niewielkich ilościach do mleka matki i nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią; w razie konieczności podania matce karmiącej należy przerwać karmienie. U niemowląt matek przyjmujących benzodiazepiny w trakcie karmienia obserwowano senność i osłabienie odruchu ssania; dzieci takie należy monitorować w celu wykrycia objawów działania farmakologicznego, takich jak uspokojenie i drażliwość. Płodność: brak odpowiednich danych.

Wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sprawność może być ograniczona wskutek zaburzeń koncentracji, senności oraz niepamięci. Objawy te nasilają się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. Podobnie jak przy innych lekach działających supresyjnie na OUN, przed przystąpieniem do obsługi niebezpiecznych maszyn lub pojazdów należy upewnić się, że nie występuje senność ani zawroty głowy. Zaleca się powstrzymanie od kierowania pojazdami i obsługi urządzeń mechanicznych w trakcie leczenia oraz do 3 dni po jego zakończeniu.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność 90–95%. Po podaniu doustnym w dawce 30 mg maksymalne stężenie we krwi (ok. 450 ng/ml) występuje po ok. 3 godzinach. Wiązanie z białkami osocza ok. 85–98%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,5–1,0 l/kg. Przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy, przez łożysko oraz do mleka matki. Metabolizm wątrobowy: biotransformacja w wątrobie, sprzęganie z kwasem glukuronowym z wytworzeniem nieaktywnego glukuronianu oksazepamu. Powstają także niewielkie ilości chinazoliny i dihydroksypochodnych wydalanych z moczem; metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej. Okres półtrwania: od ok. 3 do 21 godzin. Może ulec wydłużeniu w przebiegu mocznicy. Eliminacja głównie nerkowa: wydalany głównie z moczem w postaci glukuronianu oksazepamu. Ponad 95% pojedynczej dawki wydalane z moczem w postaci metabolitów, w postaci niezmienionej mniej niż 2%. Z kałem ok. 3% dawki. Niewydolność nerek: badania farmakokinetyczne wskazują, że na ogół dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby: wszystkie benzodiazepiny należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak preferowane mogą być leki krótko działające, takie jak oksazepam. W ostrej i przewlekłej miąższowej chorobie wątroby nie stwierdzono zmian wydalania z moczem ani profilu eliminacji z osocza, a przy podawaniu przez 2 tygodnie w marskości lek nie kumulował się. Zaburzenia tarczycy: u pacjentów z nadczynnością tarczycy skrócenie okresu półtrwania i wzrost pozornego klirensu po podaniu doustnym, natomiast w niedoczynności tarczycy bez ogólnej zmiany eliminacji.