Oksybutynina

Trzeciorzędowa amina o działaniu przeciwmuskarynowym, o właściwościach zbliżonych do atropiny; wykazuje ponadto bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie. Klasa: urologiczne leki przeciwskurczowe. Mechanizm receptorowy: kompetycyjny antagonista acetylocholiny blokujący pozazwojowe receptory muskarynowe, przez co zmniejsza napięcie mięśni gładkich pęcherza moczowego. Stanowi mieszaninę racemiczną (50:50) izomerów R i S; za działanie przeciwmuskarynowe odpowiada głównie izomer R, który wykazuje większe powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych M1 i M3 (występujących głównie w mięśniu wypieraczu i śliniance przyusznej), a mniejsze do podtypu M2 (obecnego przede wszystkim w mięśniu sercowym). Aktywny metabolit (N-dietylooksybutynina) działa na mięsień wypieracz podobnie jak oksybutynina in vitro, lecz cechuje się większym powinowactwem do tkanki ślinianki przyusznej. Składowa mięśniowa: bezpośrednie działanie przeciwskurczowe na mięśnie gładkie – hamuje skurcze pęcherza i łagodzi skurcz wywołany różnymi bodźcami; zwiększa objętość pęcherza, zmniejsza częstotliwość skurczów i opóźnia chęć opróżnienia pęcherza w neurogennym zaburzeniu pęcherza. Rozluźnienie mięśni gładkich wynika także z działania podobnego do papaweryny, antagonistycznego wobec procesów odległych od połączeń nerwowo-mięśniowych. Dodatkowo wykazuje miejscowe działanie znieczulające. Efekt cystometryczny: zwiększa maksymalną pojemność pęcherza i objętość moczu przed wystąpieniem pierwszego skurczu wypieracza u pacjentów z nadreaktywnością pęcherza przebiegającą z niestabilnością lub hiperrefleksją wypieracza, zmniejszając nagłe parcie oraz częstość kontrolowanego i niekontrolowanego oddawania moczu. Zmniejsza kurczliwość mięśnia wypieracza, częstość skurczów pęcherza oraz obniża ciśnienie wewnątrzpęcherzowe. Wolna zasada oksybutyniny odpowiada pod względem farmakologicznym chlorowodorkowi oksybutyniny.

Dorośli: objawowe leczenie nietrzymania moczu z parcia naglącego, zwiększonej częstości mikcji oraz uczucia parcia na mocz w przebiegu niestabilności pęcherza moczowego; nietrzymanie moczu spowodowane naglącym parciem i (lub) zwiększona częstość oddawania moczu bądź uczucie zwiększonego parcia u pacjentów z objawami niestabilności pęcherza moczowego. Nadreaktywność pęcherza moczowego, zaburzenia neurogenne pęcherza (hiperrefleksja wypieracza) lub nadreaktywność idiopatyczna wypieracza – potrzeba nagłego i częstego oddawania moczu, nietrzymanie moczu. Podanie dopęcherzowe: hamowanie neurogennej nadreaktywności wypieracza (NDO) u dzieci od 6. rż. i u dorosłych kontrolujących opróżnianie pęcherza za pomocą okresowego cewnikowania, przy braku skutecznej kontroli doustnymi lekami antycholinergicznymi i (lub) wskutek nietolerowanych działań niepożądanych. Dzieci: u dzieci w wieku 5 lat lub starszych – nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz oraz częste oddawanie moczu w niestabilności pęcherza spowodowanej idiopatyczną nadmierną aktywnością pęcherza lub pęcherzem neurogennym (nadmierna aktywność wypieracza). Nocne mimowolne oddawanie moczu związane z nadmierną aktywnością wypieracza, w połączeniu z terapią nielekową, gdy zawiodły inne metody leczenia.

Dawkowanie ustalane indywidualnie; istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w zakresie ciśnienia w pęcherzu i dawki wymaganej do złagodzenia objawów. Podanie doustne: Dorośli – dawka początkowa 2,5 mg trzy razy na dobę, następnie ustalenie najmniejszej skutecznej dawki. Dawka dobowa od 5 mg dwa lub trzy razy na dobę (10–15 mg/dobę) do dawki maksymalnej 5 mg cztery razy na dobę (maksymalnie 20 mg/dobę). W innym ujęciu doustnym zazwyczaj 2–3 razy na dobę, bez przekraczania dawki maksymalnej odpowiadającej 4-krotności dawki jednostkowej na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku – okres półtrwania wydłużony; odpowiednia dawka 2,5 mg dwa razy na dobę, zwłaszcza u wątłych pacjentów, z możliwością zwiększenia do 5 mg dwa razy na dobę przy dobrej tolerancji. Dzieci poniżej 5 lat – skuteczność i bezpieczeństwo nieoceniane, brak dostępnych danych. Dzieci powyżej 5 lat – dawka początkowa 2,5 mg dwa razy na dobę, następnie najmniejsza skuteczna dawka. Dawka maksymalna zależna od masy ciała (0,3–0,4 mg/kg mc./dobę); poniżej 9 lat 2,5 mg trzy razy na dobę, do 12 lat 5 mg dwa razy na dobę, powyżej 12 lat 5 mg trzy razy na dobę. Podanie przezskórne: System transdermalny uwalniający 3,9 mg, stosowany dwa razy w tygodniu (raz na 3 do 4 dni). Nakładany na suchą, nieuszkodzoną skórę brzucha, biodra lub pośladka, za każdym razem w nowym miejscu, bez powtarzania tego samego obszaru ciała w okresie krótszym niż 7 dni. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki. U dzieci i młodzieży bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone; stosowanie niezalecane. Podanie dopęcherzowe (do pęcherza moczowego): Początkowe dobieranie dawki powinien przeprowadzić neurourolog pod dokładną kontrolą urodynamiczną. Brak ustalonego stałego schematu z powodu różnic międzyosobniczych; dawki i godziny ustala się indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta. Dobową dawkę podtrzymującą można podzielić na kilka podań, przy założeniu sześciu okresowych cewnikowań pęcherza (CIC) na dobę. Dzieci (od 6 do 12 lat) – dawka dobierana indywidualnie. Dawka początkowa 0,1 mg/kg masy ciała podawana dopęcherzowo rano, z możliwością dostosowania po tygodniu leczenia; należy wybrać najmniejszą skuteczną dawkę. Dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg przy dobrej tolerancji, nie podając więcej niż 10 mg w pojedynczej dawce. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci poniżej 6 lat nieustalone. Młodzież 12–18 lat oraz dorośli 19–65 lat – dawka początkowa 10 mg, dobowo 10–40 mg; pacjenci powyżej 65 lat – dawka początkowa 10 mg, dobowo 10–30 mg. Gdy potrzebne są dawki większe od początkowej, zwiększanie stopniowe do uzyskania wystarczającej kontroli neurogennej nadreaktywności wypieracza. U pacjentów osłabionych i w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, zwłaszcza przy dawkach większych niż 30 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek stosować ostrożnie, z dokładnym monitorowaniem i możliwym zmniejszeniem dawek. Podany roztwór pozostaje w pęcherzu do następnego cewnikowania. Czas trwania leczenia zależy od objawów, choroby zasadniczej i celu terapii i jest określany przez lekarza prowadzącego leczenie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toksyczne rozdęcie okrężnicy) - częściowa lub całkowita niedrożność przewodu pokarmowego, w tym zwężenie odźwiernika, niedrożność porażenna i atonia jelit - ileostomia lub kolostomia - miastenia - jaskra z wąskim kątem przesączania oraz ryzyko jej wystąpienia - płytka przednia komora oka - niedrożność dróg moczowych grożąca zatrzymaniem moczu - przerost gruczołu krokowego - nokturia wywołana chorobą serca lub nerek - jednoczesna tlenoterapia Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku, bardziej wrażliwych na ogólnoustrojowe działanie przeciwcholinergiczne - u osób powyżej 65 lat z uwagi na ryzyko psychicznych i ośrodkowych działań przeciwcholinergicznych, w tym zaburzeń snu i funkcji poznawczych - u pacjentów z neuropatią autonomiczną - w chorobie Parkinsona - z zaburzeniami funkcji poznawczych - w chorobach wątroby lub nerek - u pacjentów z zaburzeniami przewodu pokarmowego ze względu na ryzyko zatrzymania treści żołądkowej - przy przepuklinie rozworu przełykowego i refluksie żołądkowo-przełykowym - u chorych jednocześnie przyjmujących leki mogące wywołać lub zaostrzyć zapalenie przełyku, np. bisfosfoniany - przy stosowaniu w wysokiej temperaturze otoczenia ze względu na ryzyko przegrzania i udaru cieplnego wskutek zmniejszonej potliwości - w nadczynności tarczycy, chorobie niedokrwiennej serca, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeniach rytmu serca, częstoskurczu i nadciśnieniu, które mogą ulec nasileniu - u pacjentów z uzależnieniem od leków lub substancji odurzających w wywiadzie - u dzieci poniżej 5. roku życia stosowanie nie jest zalecane wobec braku danych o bezpieczeństwie i skuteczności - u dzieci powyżej 5. roku życia z uwagi na większą wrażliwość na działania niepożądane ze strony układu nerwowego i zaburzenia psychiczne

Metabolizm z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450; jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 może hamować metabolizm oksybutyniny i powodować zwiększenie ekspozycji na oksybutyninę – dotyczy m.in. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny; nie można wykluczyć interakcji z produktami hamującymi CYP3A4, co należy pamiętać przy równoczesnym podaniu leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli (np. ketokonazol) lub antybiotyków makrolidowych (np. erytromycyna). Interakcja z itrakonazolem: podwojenie stężenia oksybutyniny w osoczu, ale tylko do 10% wzrostu poziomu aktywnego metabolitu, o niewielkim znaczeniu klinicznym. Przy podaniu do pęcherza moczowego metabolizm pierwszego przejścia zostaje zasadniczo pominięty, jednak nie można wykluczyć interakcji z produktami hamującymi CYP3A4. Nasilenie działania przeciwcholinergicznego przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwcholinergicznych lub o takim działaniu: amantadyna i inne leki przeciwcholinergiczne stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, klozapina), chinidyna, glikozydy naparstnicy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, atropina i alkaloidy pokrzyku o działaniu przeciwskurczowym oraz dipirydamol. Skojarzenie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi lub substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększać częstość występowania lub nasilenie suchości w jamie ustnej, zaparć i senności. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi może prowadzić do wystąpienia stanów dezorientacji u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na wchłanianie innych leków: z powodu zmniejszenia motoryki żołądka może wpływać na wchłanianie innych leków z przewodu pokarmowego – może zwiększać wchłanianie digoksyny i zmniejszać wchłanianie lidokainy, paracetamolu, soli litu, tetracyklin, fenylbutazonu, sulfametoksazolu, kotrimoksazolu oraz produktów o przedłużonym uwalnianiu. Antagonizm wobec leków prokinetycznych: może zmniejszać skuteczność leków pobudzających perystaltykę (np. metoklopramidu i domperidonu). Z inhibitorami cholinoesterazy – możliwe zmniejszenie ich skuteczności. Ostrożnie z lekami mogącymi wywołać lub zaostrzyć zapalenie przełyku: takimi jak bisfosfoniany. Azotany podjęzykowe: z uwagi na suchość w ustach mogą rozpuszczać się w mniejszym stopniu, co może osłabiać ich działanie terapeutyczne.

Profil działań niepożądanych wynika głównie z antycholinergicznych właściwości oksybutyniny; najczęściej zgłaszanym objawem jest suchość w jamie ustnej. Przy podaniu przezskórnym najczęstsze są reakcje w miejscu stosowania – reakcje w miejscu stosowania występują u 23,1% pacjentów; bardzo często świąd w miejscu zastosowania, a często rumień, wysypka lub inna reakcja w miejscu zastosowania. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często zaparcia, suchość w ustach, nudności; często biegunka, wymioty; niezbyt często dyskomfort w jamie brzusznej, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, dysfagia; o nieznanej częstości refluks żołądkowo-przełykowy, rzekoma niedrożność u pacjentów z grupy ryzyka (osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaparciami lub leczeni innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi perystaltykę jelit). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często zawroty głowy, senność, ból głowy; o nieznanej częstości zaburzenia poznawcze, drgawki. Przy podaniu przezskórnym rzadko obserwowano zaburzenia pamięci, amnezję, letarg, zaburzenia koncentracji. Zaburzenia psychiczne: często dezorientacja; o nieznanej częstości pobudzenie, lęk, zaburzenia poznawcze u pacjentów w podeszłym wieku, omamy, koszmary senne, paranoja, objawy depresji, uzależnienie od oksybutyniny (u pacjentów z nadużywaniem produktów leczniczych lub substancji w wywiadzie). Przy podaniu przezskórnym niezbyt często lęk, splątanie, nerwowość, pobudzenie, bezsenność, a rzadko reakcja paniki, majaczenie, omamy, dezorientacja. Zaburzenia oka: bardzo często nieostre widzenie; często zmniejszone łzawienie; o nieznanej częstości jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, rozszerzenie źrenic. Zaburzenia serca: często kołatanie serca; o nieznanej częstości arytmia, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: często zaczerwienienie twarzy. Nagłe zaczerwienienie twarzy może być bardziej wyraźne u dzieci. Zaburzenia układu oddechowego: o nieznanej częstości krwawienie z nosa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często suchość skóry; o nieznanej częstości reakcje alergiczne, takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zmniejszona potliwość, nadwrażliwość na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: o nieznanej częstości zaburzenia mięśniowe objawiające się osłabieniem mięśni, bólami mięśni i/lub skurczami mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia erekcji. Zakażenia: o nieznanej częstości zakażenia układu moczowego. Zaburzenia układu immunologicznego: o nieznanej częstości nadwrażliwość. Urazy i powikłania: o nieznanej częstości udar cieplny. Po podaniu do pęcherza moczowego (o nieznanej częstości) opisywano ponadto: hiperprolaktynemię i zwiększenie stężenia prolaktyny; apatyczność, halucynacje, zaburzenia poznawcze, nadpobudliwość, bezsenność, agorafobię, dezorientację; zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, obniżony poziom świadomości, utratę przytomności, zespół przeciwcholinergiczny; tachykardię nadkomorową; niedociśnienie; parcie na mocz, obecność białka i krwi w moczu, zaburzenia mikcji; ból w miejscu podania, pragnienie, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie chłodu. U jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie nasycenia tlenem podczas tlenoterapii prowadzonej w domu. Znane dla leczenia antycholinergicznego, choć nieobserwowane w niektórych postaciach, są dodatkowo: zmniejszone łzawienie, rozszerzenie źrenicy oraz zaburzenia erekcji. Dzieci i młodzież: dzieci mogą być bardziej wrażliwe na działanie substancji, szczególnie w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i psychiatrycznych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu do obrotu w tej grupie wiekowej donoszono o przypadkach omamów (związanych z objawami lękowymi) oraz zaburzeniach snu skorelowanych z oksybutyniną.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały niewielki wpływ na rozrodczość. Badania na zwierzętach odnośnie wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny/płodowy, poród i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Może być stosowana w ciąży tylko w przypadku, gdy jej zastosowanie jest bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – niewielkie ilości oksybutyniny przenikają do mleka matki. Nie wiadomo natomiast, czy przenika do mleka ludzkiego – dane o przenikaniu do mleka pochodzą z obserwacji u samic szczura. Nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych na temat wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zaburzenia płodności u samic.

Może powodować senność i niewyraźne widzenie; senność lub zaburzenia akomodacji; ospałość, senność lub zaburzenia wzroku. Niektóre działania niepożądane – zawroty głowy, senność i niewyraźne widzenie – mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, a tym samym stwarzać ryzyko w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne, np. prowadzenie pojazdów, obsługiwanie maszyn lub wykonywanie niebezpiecznych czynności. Dlatego zaleca się ostrożność przy wykonywaniu czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów, obsługiwanie maszyn czy wykonywanie czynności potencjalnie niebezpiecznych.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego, niezależne od jednoczesnego przyjmowania pokarmu; maksymalne stężenia w osoczu w ciągu jednej godziny (wg innych danych w ciągu 1–1,5 godziny, z dużą zmiennością międzyosobniczą). Cmax 8–12 ng/ml po dawce 5–10 mg u zdrowych ochotników; obserwowano znaczne różnice osobnicze w stężeniach osoczowych. Nasilony efekt pierwszego przejścia – mniej niż 10% podanej dawki dociera do krążenia w postaci niezmienionej; ogólnoustrojowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi tylko 6%. Postać przezskórna: transport przez nienaruszoną skórę do krążenia ogólnoustrojowego na drodze biernej dyfuzji przez warstwę rogową naskórka; stężenie w osoczu rośnie przez ok. 24–48 godzin, osiągając średnio 3–4 ng/ml, a po drugim naklejeniu systemu transdermalnego stężenie w stanie stacjonarnym utrzymuje się do 96 godzin. Po podaniu przezskórnym pomijany jest efekt pierwszego przejścia (metabolizm wątrobowy i żołądkowo-jelitowy), co zmniejsza powstawanie pochodnej N-dietylowej. Podanie do pęcherza moczowego: dobrze wchłaniana przez ścianę pęcherza do krążenia ogólnoustrojowego, z dużą zmiennością międzyosobniczą, osiągając maksymalne stężenia po około jednej godzinie. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na oksybutyninę znacznie większa niż po podaniu doustnym (294%), natomiast ekspozycja na metabolit N-dietylooksybutyninę istotnie mniejsza (21% wartości doustnej), przez co stosunek metabolitu do związku macierzystego jest 14-krotnie niższy. Podanie do pęcherza pomija metabolizm żołądkowo-jelitowy i wątrobowy oraz efekt pierwszego przejścia, zmniejszając powstawanie pochodnej N-dietylowej. Bezwzględna biodostępność związku macierzystego szacowana na ok. 20% po podaniu do pęcherza wobec ok. 6% doustnie. Dystrybucja: po ogólnoustrojowym wchłonięciu rozprowadzana w tkankach całego ciała. Wiązanie z białkami osocza (albuminą) 83–85%. Objętość dystrybucji 100–200 l; po dożylnym podaniu 5 mg chlorowodorku szacowana na 193 l. Dane sugerują, że może przenikać przez barierę krew–mózg. Metabolizm: rozległy metabolizm wątrobowy, głównie przez układ cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, zlokalizowany głównie w wątrobie i błonie śluzowej żołądka (a także ściany jelita). Głównym metabolitem czynnym farmakologicznie jest N-dietylooksybutynina; pozostałe metabolity nie posiadają aktywności farmakologicznej. Do metabolitów należy nieaktywny farmakologicznie kwas fenylocykloheksyloglikolowy. Metabolit N-dietylowy powoduje prawdopodobnie silniejsze działanie antycholinergiczne, zwłaszcza na gruczoły ślinowe, niż związek macierzysty. Eliminacja: szybka; okres półtrwania 2–3 godziny. Eliminacja dwuwykładnicza – faza pierwsza ok. 40 minut, druga ok. 2–3 godzin. Metabolizowana w znacznym stopniu w wątrobie; mniej niż 0,1% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej i mniej niż 0,1% jako metabolit N-dietylooksybutynina. Po podaniu do pęcherza eliminacja jest wydłużona w porównaniu z podaniem doustnym – okresy półtrwania odpowiednio 2,56 i 1,48 godziny; stężenia w surowicy oksybutyniny i N-dietylooksybutyniny wykrywalne jeszcze po 24 godzinach. Wykrywana w mleku kobiecym. Pacjenci w podeszłym wieku: biodostępność wyższa – AUC 2–4-krotnie większe po podaniu wielokrotnym, a okres półtrwania wydłużony 3–5-krotnie. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u osób starszych, szczególnie w złym stanie zdrowia, u których obserwuje się także większą biodostępność, dlatego dawka powinna być mniejsza.