Oksykodon

Półsyntetyczny opioid, pochodna fenantrenu; naturalny alkaloid opium. Wykazuje powinowactwo do receptorów opioidowych kappa, mi i delta w mózgu oraz rdzeniu kręgowym; na receptory te działa jako czysty agonista, bez komponenty antagonistycznej. Efekt terapeutyczny obejmuje głównie analgezję i sedację. Wpływ oksykodonu na układ odpornościowy jest podobny do działania morfiny i nie został w pełni poznany.

Ból o dużym nasileniu, który może być właściwie leczony jedynie opioidowymi lekami przeciwbólowymi; u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat.

Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od nasilenia bólu i wrażliwości pacjenta; optymalna dawka to najniższa zapewniająca kontrolę bólu przy tolerowanym nasileniu działań niepożądanych. Postać o przedłużonym uwalnianiu; podanie doustne, dwa razy na dobę wg ustalonego schematu. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego, popijając płynem; połyka się je w całości, bez rozgryzania. Nie jest wskazany w bólu ostrym ani przebijającym. Dorośli i młodzież (powyżej 12 lat): u osób nieleczonych wcześniej opioidami zwykle 10 mg chlorowodorku oksykodonu co 12 h. U części pacjentów korzystna dawka początkowa 5 mg, zmniejszająca ryzyko działań niepożądanych. U leczonych wcześniej opioidami można zacząć od dawek większych, uwzględniając dotychczasowe doświadczenie. Zmiana terapii z innych opioidów: z uwagi na różnice wrażliwości zaleca się rozpocząć od 50–75% wyliczonej dawki oksykodonu. Przy zmianie z morfiny doustnej przelicznik: 10 mg oksykodonu doustnie odpowiada 20 mg morfiny doustnie; na początku zaleca się dawkę niższą niż wynikająca z przeliczenia. Modyfikacja dawki: dawka doraźnego leku szybko uwalniającego = 1/6 dawki dobowej. Konieczność stosowania leku doraźnego częściej niż 2 razy na dobę oznacza potrzebę zwiększenia dawki. Dawki nie zwiększa się częściej niż co 1–2 dni, aż do ustalenia stałej dawki dwa razy na dobę. Zwiększenie z 10 mg do 20 mg co 12 h prowadzi się stopniowo, o ok. 1/3 dawki dobowej. Zwykle podaje się jednakową dawkę rano i wieczorem w odstępie 12 h, choć u niektórych korzystne jest nierówne rozłożenie dawek. Dawki wg wskazania: w bólu nienowotworowym zwykle wystarcza 40 mg/dobę, choć może być potrzebna większa dawka. W bólu nowotworowym zwykle 80–120 mg/dobę, w pojedynczych przypadkach do 400 mg/dobę. Zakończenie leczenia: gdy oksykodon nie jest już potrzebny, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zapobiec objawom odstawienia. Nie należy stosować dłużej niż to konieczne. Pacjenci w podeszłym wieku: bez klinicznych cech zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek zwykle nie wymagają dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: stężenie oksykodonu w osoczu jest większe niż u osób z prawidłową czynnością tych narządów, dlatego terapię rozpoczyna się ostrożnie. U dorosłych dawkę początkową zmniejsza się o połowę (np. całkowita dawka dobowa 10 mg doustnie u nieleczonych wcześniej opioidami), z dalszym dostosowaniem wg stanu klinicznego. Inne grupy ryzyka: osoby z małą masą ciała lub spowolnionym metabolizmem, nieleczone wcześniej opioidami, powinny otrzymać początkowo połowę dawki, z dalszym dostosowaniem wg stanu klinicznego. Dzieci i młodzież: opioidy tylko w leczeniu silnego bólu u dzieci, po starannej ocenie korzyści do ryzyka. Poniżej 12 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność oddechowa z niedotlenieniem tkanek i (lub) hiperkapnią - ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc - zespół serca płucnego - ciężka astma oskrzelowa - porażenna niedrożność jelit - zespół ostrego brzucha - opóźnione opróżnianie żołądka - stany, w których opioidy są przeciwwskazane Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności układu oddechowego - bezdech senny - jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub innych leków depresyjnych na OUN (w tym alkoholu), z ryzykiem sedacji, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu - przyjmowanie inhibitorów MAO obecnie lub w ciągu ostatnich dwóch tygodni - zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów, tolerancja, uzależnienie fizyczne lub psychiczne - wiek podeszły lub wyniszczenie - uraz głowy ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym - niedociśnienie - hipowolemia - padaczka lub skłonność do napadów drgawkowych - zapalenie trzustki oraz choroby dróg żółciowych, z uwagi na skurcz zwieracza Oddiego - obturacyjne i zapalne choroby jelit - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek - obrzęk śluzowaty i niedoczynność tarczycy - choroba Addisona (niewydolność nadnerczy) - przerost gruczołu krokowego - choroba alkoholowa - psychoza wywołana intoksykacją - majaczenie alkoholowe (delirium tremens) - zaparcia - kolki dróg żółciowych lub moczowych - dodatni wywiad własny lub rodzinny nadużywania substancji psychoaktywnych, aktualne palenie tytoniu lub inne zaburzenia psychiczne (depresja, zaburzenia lękowe, zaburzenia osobowości) - przewlekły ból nienowotworowy, w którym opioidy nie są terapią pierwszego rzutu ani jedyną - okres przedoperacyjny oraz 12–24 godziny po operacji - zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej z ryzykiem zaburzeń motoryki jelit - dzieci i młodzież w wieku poniżej 12 lat

Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki podobne, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu wskutek addytywnego działania hamującego na OUN; należy ograniczyć dawkę i czas jednoczesnego podawania. Do leków działających depresyjnie na OUN należą m.in. inne opioidy, gabapentynoidy (pregabalina), leki przeciwlękowe, nasenne i uspokajające (w tym benzodiazepiny), leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, fenotiazyny, neuroleptyki, środki znieczulające, leki zwiotczające mięśnie, przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne oraz alkohol. Alkohol może nasilać działanie farmakodynamiczne oksykodonu – należy unikać jednoczesnego stosowania. Inhibitory MAO: wchodzą w interakcje z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, powodując pobudzenie lub hamowanie OUN z przełomami nadciśnieniowymi lub niedociśnieniem. Ostrożnie u pacjentów stosujących inhibitory MAO aktualnie lub w okresie ostatnich dwóch tygodni. Leki serotoninergiczne: jednoczesne stosowanie ze środkami o działaniu serotoninowym, takimi jak SSRI lub SNRI, może prowadzić do toksyczności serotoninowej. Objawy obejmują zmiany stanu psychicznego (pobudzenie, omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) oraz objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka); konieczne może być zmniejszenie dawki. Leki przeciwcholinergiczne: leki przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne, zwiotczające mięśnie i przeciw chorobie Parkinsona mogą nasilać przeciwcholinergiczne działania niepożądane oksykodonu (zaparcie, suchość w jamie ustnej, zaburzenia wydalania moczu). Interakcje metaboliczne: oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 ze współudziałem CYP2D6, a hamowanie lub indukcja tych szlaków przez inne leki i składniki diety może zmieniać jego stężenie w osoczu, wymuszając dostosowanie dawki. Inhibitory CYP3A4 – makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna), azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol), inhibitory proteazy (boceprewir, rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir), cymetydyna i sok grejpfrutowy – zmniejszają klirens oksykodonu, zwiększając jego stężenie w osoczu. Przykładowo itrakonazol 200 mg doustnie przez 5 dni zwiększał AUC oksykodonu średnio ok. 2,4-krotnie; worykonazol 200 mg 2×/dobę przez 4 dni – ok. 3,6-krotnie; telitromycyna 800 mg przez 4 dni – ok. 1,8-krotnie; sok grejpfrutowy 200 ml 3×/dobę przez 5 dni – ok. 1,7-krotnie. Induktory CYP3A4: ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwiększają klirens oksykodonu i zmniejszają jego stężenie w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki. Przykładowo ziele dziurawca 300 mg 3×/dobę przez 15 dni zmniejszało AUC oksykodonu średnio o ok. 50%, a ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 7 dni – o ok. 86%. Inhibitory CYP2D6: paroksetyna, fluoksetyna i chinidyna mogą zmniejszać klirens oksykodonu i zwiększać jego stężenie w osoczu, jednak wywierają jedynie niewielki wpływ na jego eliminację i brak wpływu na działanie farmakodynamiczne. Antykoagulanty kumarynowe: obserwowano klinicznie istotne zmiany INR w obu kierunkach przy jednoczesnym podawaniu z oksykodonem.

Wynikające z farmakologii: depresja oddechowa, zwężenie źrenic, skurcz oskrzeli, skurcz mięśni gładkich oraz osłabienie odruchu kaszlowego. Depresja oddechowa stanowi główne zagrożenie przy przedawkowaniu, najczęściej u osób w podeszłym wieku i pacjentów osłabionych. U osób podatnych możliwe ciężkie niedociśnienie. Najczęstsze: nudności (zwłaszcza na początku leczenia) oraz zaparcia. Bardzo często: senność, zawroty głowy, ból głowy; zaparcia, wymioty, nudności; świąd; osłabienie, zmęczenie. Często: zmniejszony apetyt; niepokój, stan splątania, depresja, nerwowość, bezsenność, nietypowe myślenie; drżenie mięśniowe, letarg; duszność, skurcz oskrzeli; ból brzucha, biegunka, suchość w jamie ustnej, niestrawność; reakcje skórne/wysypka, nadmierne pocenie się; pilna potrzeba oddania moczu. Ponadto dreszcze, objawy odstawienia, ból (np. ból w klatce piersiowej), złe samopoczucie, obrzęk, obrzęk obwodowy, tolerancja na lek, pragnienie. Niezbyt często: nadwrażliwość; zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego; odwodnienie; pobudzenie, chwiejność emocjonalna, euforia, zaburzenia percepcji (np. omamy, derealizacja), zmniejszenie libido, uzależnienie od leków; amnezja, drgawki (szczególnie u pacjentów z padaczką lub z tendencją do drgawek), migreny, hipertonia, hipotonia, mimowolne skurcze mięśni, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, zaburzenia mowy, omdlenie, parestezja, zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, zaburzenia łzawienia; nadwrażliwość słuchowa, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; tachykardia, kołatanie serca (związane z zespołem odstawienia); rozszerzenie naczyń; depresja oddechowa, dysfonia, kaszel, zapalenie gardła, nieżyt nosa; owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, dysfagia, wzdęcia, odbijanie, niedrożność jelit; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; suchość skóry; zatrzymanie moczu; zaburzenia erekcji, hipogonadyzm. Dalej: zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zapalenie tkanki łącznej podskórnej (cellulitis); przypadkowe urazy. Rzadko: opryszczka; limfadenopatia; zwiększony apetyt; niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne; smoliste stolce (melaena), przebarwienia zębów, krwawienie dziąseł; pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło; krwiomocz. Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne; agresja; nadmierne odczuwanie bólu (hiperalgezja); ośrodkowy bezdech senny; próchnica zębów; cholestaza, kolka żółciowa, dysfunkcja zwieracza Oddiego; złuszczające zapalenie skóry; brak miesiączki; zespół odstawienny u noworodka. Uzależnienie: wielokrotne stosowanie może prowadzić do uzależnienia, nawet w dawkach terapeutycznych; ryzyko zależy od czynników ryzyka, dawkowania i czasu trwania leczenia opioidami. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży (powyżej 12 do 18 lat) są podobne do obserwowanych u dorosłych.

Zaleca się unikanie w ciąży oraz w okresie karmienia piersią. Dane dotyczące stosowania oksykodonu u kobiet w ciąży są ograniczone. Noworodki matek otrzymujących opioidy w ciągu ostatnich 3–4 tygodni przed porodem wymagają monitorowania w kierunku depresji oddechowej. U noworodków matek leczonych oksykodonem możliwe objawy odstawienne. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego i może wywołać depresję oddechową u karmionego dziecka, dlatego przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, zwłaszcza na początku terapii, po zwiększeniu dawki lub zmianie wcześniejszego opioidu, a także przy jednoczesnym stosowaniu leków działających na ośrodkowy układ nerwowy. U pacjentów ze stabilną, ustaloną dawką ograniczenia zwykle nie są wymagane. Decyzję o dopuszczeniu do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn podejmuje lekarz prowadzący.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 60–87%, co wynika z mniejszego metabolizmu przedukładowego i (lub) efektu pierwszego przejścia w porównaniu z innymi opioidami. Całkowita biodostępność odpowiada w około dwóch trzecich podaniu pozajelitowemu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po około 1–1,5 h dla postaci o szybkim uwalnianiu i po około 3 h dla postaci o przedłużonym uwalnianiu. Posiłek bogaty w tłuszcze nie wpływa na maksymalne stężenie oksykodonu ani na stopień jego wchłaniania. Dystrybucja: w stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji wynosi 2,6 l/kg, wiązanie z białkami osocza 38–45%, okres półtrwania 4–6 h, klirens osoczowy 0,8 l/min. Metabolizm: metabolizowany w jelitach i wątrobie do noroksykodonu i oksymorfonu oraz do kilku pochodnych glukuronidu; w tworzeniu, odpowiednio, noroksykodonu i oksymorfonu biorą prawdopodobnie udział izoenzymy CYP3A i CYP2D6. Oba metabolity ulegają glukuronidacji i są wydalane z moczem wraz z niezmienionym lekiem. Oksymorfon wykazuje działanie przeciwbólowe, ale występuje w osoczu w małych stężeniach i nie jest uznawany za substancję mającą wpływ na działanie farmakologiczne oksykodonu. Oksykodon i jego metabolity wydalane są z moczem i kałem; przekracza barierę łożyskową i przenika do mleka ludzkiego. Populacje szczególne: Podeszły wiek: AUC u pacjentów w podeszłym wieku jest o 15% większe niż u młodych pacjentów. Płeć: średnie stężenie w osoczu o 25% wyższe u kobiet niż u mężczyzn (po uwzględnieniu skorygowanej masy ciała); przyczyna różnicy nieznana. Zaburzenia czynności nerek: stężenia w osoczu zwiększone odpowiednio 1,1-, 1,4- i 1,7-krotnie, a AUC średnio 1,5-, 1,7- i 2,3-krotnie w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony odpowiednio 1,5-, 1,2- i 1,4-krotnie. Zaburzenia czynności wątroby: stężenia w osoczu zwiększone odpowiednio 1,2-, 2- i 1,9-krotnie, a AUC średnio 1,4-, 3,2- i 3,2-krotnie w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony odpowiednio 1,1-, 1,8- i 1,8-krotnie. Dostosowanie dawki: stężenia w osoczu mogą być zwiększone w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek, co może wymagać modyfikacji dawki. Doustna dawka początkowa u dorosłych z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wynosi 2,5 mg co 6 h; przeciwwskazany w umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniu czynności wątroby oraz w ciężkim zaburzeniu czynności nerek. W schyłkowej chorobie wątroby zaleca się zmniejszenie częstości dawkowania i obniżenie dawki. Uznawany za niebezpieczny w porfirii, ponieważ wykazywał działanie porfirynogenne w badaniach na zwierzętach.