Oksytocyna

Cykliczny nonapeptyd o budowie identycznej z hormonem wydzielanym przez tylny płat przysadki mózgowej; właściwości farmakologiczne i kliniczne oksytocyny syntetycznej są takie same jak naturalnego hormonu wydzielanego przez tylny płat przysadki. Mechanizm maciczny: mięśniówka macicy zawiera swoiste receptory oksytocynowe należące do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G; oksytocyna pobudza skurcz mięśni gładkich macicy przez zwiększenie stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, naśladując skurcze fizjologicznego porodu i przejściowo hamując przepływ krwi w macicy. Zwiększa przenikalność błony dla jonów potasu, obniża jej napięcie i zwiększa pobudliwość, co prowadzi do nasilenia intensywności i częstotliwości skurczów oraz wydłużenia czasu ich trwania. Amplituda i czas trwania skurczów rosną, prowadząc do rozszerzenia i skrócenia szyjki macicy. Zależność od ciąży: liczba receptorów oksytocynowych, a zatem wrażliwość macicy na oksytocynę, wzrasta w miarę rozwoju ciąży i osiąga maksimum w jej końcowej fazie. W odpowiednich dawkach oksytocyna wywołuje stopniowy wzrost kurczliwości – od umiarkowanego zwiększenia szybkości i siły spontanicznych skurczów aż do długotrwałego skurczu tężcowego. Efekt kurczący nasila się wraz z czasem trwania ciąży wskutek proliferacji receptorów oksytocynowych; małe dawki zwiększają napięcie i amplitudę skurczów, natomiast dawki duże lub powtarzane prowadzą do tężcowego skurczu macicy. Działanie na gruczoł mlekowy: ułatwia wydzielanie mleka, powodując skurcz komórek mięśniowo-nabłonkowych otaczających gruczoły piersiowe. Pobudza mięśnie gładkie związane z nabłonkiem wydzielniczym laktacyjnego gruczołu piersiowego, powodując wyrzut mleka, bez bezpośredniego wpływu na samo wytwarzanie mleka. Działanie sercowo-naczyniowe: rozszerza naczyniowe mięśnie gładkie, zwiększając nerkowy, wieńcowy i mózgowy przepływ krwi; ciśnienie krwi zwykle pozostaje stałe, jednak po dożylnym podaniu bardzo dużych dawek lub roztworu nierozcieńczonego może dojść do przejściowego spadku ciśnienia, a następnie tachykardii i odruchowego zwiększenia pojemności wyrzutowej serca. Działanie antydiuretyczne: wykazuje słabe działanie antydiuretyczne. W przeciwieństwie do wazopresyny działanie antydiuretyczne jest niewielkie; podczas dożylnego podawania w nadmiernej objętości płynów pozbawionych elektrolitów i (lub) przy zbyt dużej szybkości wlewu może wystąpić zatrucie wodne.

Zapoczątkowanie lub wzmocnienie czynności skurczowej macicy. Przedporodowo – indukcja porodu ze wskazań medycznych: nadciśnienie tętnicze (stan przedrzucawkowy, rzucawka, choroby sercowo-naczyniowe i nerek), erytroblastoza płodu, cukrzyca matki lub ciążowa, krwawienie przedporodowe oraz przedwczesne pęknięcie pęcherza płodowego niepoprzedzone akcją porodową; nadciśnienie przewlekłe, zakażenie wewnątrzmaciczne, konflikt serologiczny, hipotrofia płodu (IUGR); nieprawidłowe wyniki badań sugerujące zagrażające niedotlenienie wewnątrzmaciczne, obumarcie wewnątrzmaciczne donoszonego płodu w wywiadzie oraz wady rozwojowe płodu. Wywołanie porodu w ciążach przenoszonych (później niż 42. tydzień); również w przypadku śmierci macicznej płodu lub opóźnienia rozwoju płodu. Przyspieszenie akcji porodowej – wlew dożylny w pierwszym i drugim okresie porodu w celu wzmocnienia skurczów przy przedłużającym się porodzie lub atonii macicy; stymulacja porodu w hipotonii i bezwładzie macicy. Poporodowo – opanowanie krwawienia poporodowego i hipotonii macicy; zapobieganie i leczenie poporodowej atonii macicy oraz krwotoku poporodowego, a także podczas cięcia cesarskiego po urodzeniu dziecka. Inne – leczenie wspomagające niepełnego lub niedokonanego poronienia. Diagnostycznie – ocena płodowo-łożyskowej wydolności oddechowej w ciążach wysokiego ryzyka (test oksytocynowy).

Dawkowanie dobierane indywidualnie do potrzeb każdej pacjentki na podstawie reakcji matki oraz płodu. Stosowana wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, w warunkach umożliwiających stałe monitorowanie czynności macicy oraz czynności serca płodu i matki oraz ciśnienia tętniczego matki. Można stosować wyłącznie jedną drogą podania, pozajelitowo – dożylnie lub domięśniowo. Indukcja i stymulacja porodu: wlew dożylny podawany metodą kroplową jest jedyną metodą stosowaną do wywoływania lub stymulowania porodu. Konieczna pompa infuzyjna lub inne podobne urządzenie oraz częste monitorowanie siły skurczów i częstości akcji serca płodu. Podawania nie należy rozpoczynać przez 6 godzin po podaniu prostaglandyn dopochwowo. Zalecane rozcieńczenie: 5 IU w 500 ml fizjologicznego roztworu elektrolitów (np. roztwór chlorku sodu 0,9%); u pacjentek, u których należy unikać infuzji chlorku sodu, można zastosować 5% roztwór glukozy jako rozcieńczalnik. Początkowa szybkość infuzji 1–4 mIU/min (2–8 kropli/min), zwiększana stopniowo nie częściej niż co 20 minut o 1–2 mIU/min, aż do ustalenia się przebiegu skurczów podobnego do prawidłowego porodu; blisko terminu porodu zwykle wystarcza <10 mIU/min (20 kropli/min), a maksymalna zalecana szybkość to 20 mIU/min (40 kropli/min). Wg innego schematu 5 IU w 500 ml roztworu Ringera lub płynu wieloelektrolitowego, dożylnie przez pompę infuzyjną w dawce 1–6 mIU/min, zawsze zaczynając od minimalnej dawki 1 mIU/min, zwiększanej nie częściej niż co 20–40 minut do dawki maksymalnej 25 mIU/min. Po uzyskaniu odpowiedniej aktywności macicy (docelowo 3–4 skurcze co 10 minut) często można zmniejszyć szybkość infuzji oksytocyny. Nie ma wyraźnych korzyści z przedłużenia podawania po rozpoczęciu aktywnej fazy porodu (rozwarcie >5 cm). Przy zbyt silnych skurczach macicy wlew należy natychmiast przerwać. Jeśli u kobiet w terminie lub zbliżających się do terminu porodu nie uzyska się regularnych skurczów po podaniu dawki całkowitej 5 IU, zaleca się zakończenie próby indukcji; można ją powtórzyć następnego dnia, zaczynając ponownie od 1–4 mIU/min. Cięcie cesarskie: 5 IU w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (rozcieńczone fizjologicznym roztworem elektrolitu, podawane w postaci kroplowego wlewu dożylnego lub pompą o zmiennej prędkości w ciągu 5 minut) bezpośrednio po porodzie, w celu pobudzenia obkurczania się macicy oraz zmniejszenia utraty krwi. Zapobieganie poporodowemu krwotokowi macicznemu: zazwyczaj 5 IU w infuzji dożylnej (rozcieńczone w fizjologicznym roztworze elektrolitów, podane w ciągu 5 minut) lub 5–10 IU domięśniowo, po urodzeniu łożyska. Po odpępnieniu noworodka zalecane profilaktyczne podanie matce 3–5 IU w szybkim bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub domięśniowo. U kobiet otrzymujących oksytocynę w celu indukcji lub nasilenia akcji porodowej infuzję należy kontynuować z większą szybkością podczas trzeciego okresu porodu, a potem przez kilka następnych godzin. Leczenie poporodowego krwotoku macicznego (atonia macicy): 5 IU w infuzji dożylnej (rozcieńczone w fizjologicznym roztworze elektrolitów, podane w ciągu 5 minut) lub 5–10 IU domięśniowo, a następnie, w ciężkich przypadkach, wlew dożylny 5–20 IU w 500 ml rozcieńczalnika zawierającego elektrolity, z szybkością konieczną do kontrolowania atonii macicy. Wg innego schematu początkowo 5 IU w powolnym wlewie dożylnym (rozcieńczone, podawane w ciągu 5 minut), z możliwością powtórzenia dawki, następnie we wlewie 40 IU w 500 ml roztworu Ringera z szybkością 125 ml/h, o ile nie jest konieczne ograniczenie podaży płynów. W innym ujęciu 10 jednostek domięśniowo wraz z rozpoczęciem wlewu dożylnego, a przy atonii 20 jednostek w 1 l roztworu dożylnego we wlewie z szybkością 40 kropli/min (dawka podtrzymująca) lub 60 kropli/min, dawka maksymalna nie więcej niż 3 l roztworu; nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Niepełne, nieodwracalne lub zatrzymane poronienie: ze względu na niższą ekspresję receptorów stosowanie zalecane od 14. tygodnia ciąży. 5 IU w infuzji dożylnej (rozcieńczone, podane w ciągu 5 minut), a następnie w razie konieczności wlew dożylny z szybkością 20–40 mIU/min; przy pojawieniu się bolesnych skurczów macicy szybkość należy zmniejszyć lub infuzję czasowo przerwać. Wg innego schematu powyżej 16. tygodnia ciąży – wlew 40 jednostek oksytocyny w 1 l roztworów dożylnych (roztwór fizjologiczny soli lub roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu) z szybkością 40 kropli/min w celu ułatwienia wydalenia płodu. W innym ujęciu 10 IU w 500 ml roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy, w dożylnym wlewie kroplowym z szybkością 20–40 kropli/min. Diagnostyka niewydolności maciczno-łożyskowej (test oksytocynowy / test stresowy): wlew dożylny początkowo 0,5 mIU/min, dawkę podwaja się w razie potrzeby co 20 minut aż do dawki skutecznej (zwykle 5–6 mIU/min, maksymalnie 20 mIU/min). Po wystąpieniu trzech umiarkowanych skurczów macicy (trwających 40–60 sekund) w okresie dziesięciominutowym wlew przerywa się, a następnie kontroluje zmniejszoną częstość akcji serca płodu. Szczególne grupy: nie jest wskazana do stosowania u osób w podeszłym wieku ani u dzieci. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby. Dobrze tolerowana przez tkanki, dlatego nieumyślny wlew pozanaczyniowy nie jest szkodliwy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - mechaniczna przeszkoda porodu - zagrożenie płodu - niewydolność płodu, gdy poród nie jest nieuchronny - hipertoniczne skurcze macicy - znaczna dysproporcja między główką płodu a miednicą matki - nieprawidłowe przodowanie płodu wymagające obrotu przed porodem, np. położenie poprzeczne - łożysko przodujące i naczynia przodujące - odklejenie łożyska - przodowanie lub wypadnięcie pępowiny - nadmierne rozciągnięcie macicy lub zwiększona podatność na pęknięcie, jak w ciążach mnogich - wielowodzie - wielorództwo - blizna macicy po znaczącym zabiegu chirurgicznym, w tym po klasycznym cięciu cesarskim - inwazyjny rak szyjki macicy - poród przedwczesny - zakaz długotrwałego stosowania w niedowładzie macicy opornym na oksytocynę - zakaz długotrwałego stosowania w ciężkiej toksemii przedrzucawkowej - zakaz długotrwałego stosowania w ciężkich zaburzeniach sercowo-naczyniowych - podanie w ciągu 6 godzin po dopochwowym podaniu prostaglandyn Ostrożnie: - predyspozycja do choroby niedokrwiennej serca z powodu istniejącej choroby układu krążenia (kardiomiopatia przerostowa, choroba zastawek serca, choroba niedokrwienna serca, w tym skurcz tętnic wieńcowych) - zespół wydłużonego odstępu QT lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc - ciężkie zaburzenia czynności nerek (ryzyko retencji wody i kumulacji oksytocyny) - stan po cięciu cesarskim lub innym zabiegu w obrębie macicy - graniczna dysproporcja główkowo-miedniczna - łagodne do umiarkowanego nadciśnienie indukowane ciążą lub choroba serca - wiek powyżej 35 lat - stan po cięciu w dolnym odcinku macicy podczas poprzedniego cięcia cesarskiego - wtórna słaba czynność skurczowa macicy - obumarcie wewnątrzmaciczne płodu i (lub) płyn owodniowy zabarwiony smółką (ryzyko zatoru płynem owodniowym) - dodatkowe czynniki ryzyka DIC: wiek 35 lat lub powyżej, powikłania ciąży (cukrzyca ciążowa, nadciśnienie, niedoczynność tarczycy), wiek ciąży powyżej 40 tygodni - uczulenie lub nietolerancja lateksu (ryzyko wstrząsu anafilaktycznego) - nadwrażliwość na oksytocynę z ryzykiem nadmiernych skurczów macicy - przedłużony dożylny wlew dużych dawek z dużymi objętościami płynów w niepełnym lub niedokonanym poronieniu bądź w krwawieniu poporodowym (ryzyko zatrucia wodnego z hiponatremią) - stosowanie 3–4 godziny po profilaktycznym podaniu środków zwężających naczynia ze znieczuleniem zewnątrzoponowym ogona końskiego (ryzyko ciężkiego nadciśnienia)

Prostaglandyny i ich analogi: prostaglandyny i ich analogi ułatwiają skurcze mięśnia macicy, więc oksytocyna może nasilać ich działanie na macicę oraz odwrotnie; skojarzenie z innymi produktami indukującymi poród lub pobudzającymi poronienie może prowadzić do hipertonii macicy (wzmożonego napięcia) i pęknięcia macicy lub uszkodzenia szyjki macicy. Skojarzenie przeciwwskazane w ciągu 6 godzin od dopochwowego podania prostaglandyn. Przy podaniu następczym (po 6 godzinach) należy ściśle monitorować: równowagę kwasowo-zasadową; częstotliwość, czas trwania i siłę skurczów macicy; rytm serca płodu; rytm serca i ciśnienie krwi matki; spoczynkowe napięcie macicy; objętości przyjętych i wydalanych płynów. Leki wydłużające odstęp QT: oksytocyna może wykazywać działanie prowadzące do niemiarowości serca, szczególnie u pacjentek z innymi czynnikami ryzyka torsades de pointes, takimi jak stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub wywiad wskazujący na zespół wydłużonego odstępu QT. Sympatykomimetyki i leki obkurczające naczynia: oksytocyna może wzmacniać działanie naczynioskurczowe leków kurczących naczynia oraz sympatykomimetyków, również tych wchodzących w skład miejscowych środków znieczulających. W kontekście znieczulenia nadoponowego w odcinku krzyżowym: opisywano wystąpienie ciężkiego nadciśnienia po podaniu oksytocyny trzy do czterech godzin po profilaktycznym podaniu leków kurczących naczynia. Wziewne leki znieczulające (cyklopropan, halotan, sewofluran, desfluran, enfluran): działają rozluźniająco na macicę oraz znacząco hamują jej napięcie, przez co mogą osłabiać działanie zwiększające napięcie macicy przez oksytocynę; ich jednoczesne stosowanie z oksytocyną powodowało również występowanie zaburzeń rytmu serca. Znieczulenie cyklopropanem, enfluranem, halotanem i izofluranem może modyfikować działanie oksytocyny na układ sercowo-naczyniowy, łącznie z wywoływaniem nieoczekiwanych działań, takich jak niedociśnienie tętnicze. U matek podczas podawania oksytocyny w znieczuleniu cyklopropanem obserwowano bradykardię zatokową z nieprawidłowym rytmem przedsionkowo-komorowym. Cyklopropan i halotan mogą wzmagać działanie hipotensyjne oksytocyny i osłabiać jej działanie przyśpieszające poród.

Nie prowadzono badań reprodukcyjnych na zwierzętach. W oparciu o rozległe doświadczenia dotyczące stosowania oraz strukturę chemiczną i właściwości farmakologiczne nie oczekuje się zagrożenia wystąpieniem wad u płodu przy stosowaniu zgodnie ze wskazaniami. Przeciwwskazana w ciąży, z wyjątkiem stosowania ze względów ściśle medycznych – indukcja lub nasilenie akcji porodowej albo w związku ze spontanicznym lub wywołanym poronieniem. W pierwszym trymestrze stosowanie wskazane jedynie w związku ze spontanicznym lub wywołanym poronieniem. Laktacja: dozwolony – niewielkie ilości mogą przenikać do mleka matki, jednak nie wydaje się, aby wywoływała szkodliwe działanie u noworodków, ponieważ w przewodzie pokarmowym ulega szybkiej inaktywacji.

Kobiety, u których skurcze macicy zostały wywołane oksytocyną, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Po podaniu dożylnym efekt na macicę pojawia się niemal natychmiast (ok. 1 min); działanie utrzymuje się w ciągu 1 godziny. Przy infuzji dożylnej efekt narasta stopniowo, ze stanem stacjonarnym zwykle po 20–40 min. Po podaniu domięśniowym początek działania po 2–7 min, utrzymuje się przez 2-3 godziny (wg innych danych 30–60 min). Stężenia w osoczu po infuzji dożylnej z szybkością 4 milijednostek/min u ciężarnych w terminie porodu wynosiły od 2 do 5 mikrojednostek/ml. Dystrybucja: podobnie jak wazopresyna, dystrybuowana w płynie pozakomórkowym. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ~12,2 l, czyli 170 ml/kg u mężczyzn; wiązanie z białkami osocza jest niskie. Przechodzi przez łożysko w obu kierunkach. Występuje w niewielkich ilościach w mleku kobiecym. Metabolizm: szybko metabolizowana w wątrobie i nerkach. Enzym oksytocynaza, aminopeptydaza glikoproteinowa, jest wytwarzany w okresie ciąży, występuje w osoczu i powoduje degradację oksytocyny. Aktywność enzymu wzrasta stopniowo przed porodem, następnie gwałtownie rośnie i maleje po porodzie; jest również wysoka w tkance łożyskowej i macicy w tym okresie. W biotransformacji uczestniczą wątroba, nerki i krążenie ogólnoustrojowe. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu bardzo krótki, w zakresie od 3 do 20 min; krótszy w zaawansowanej ciąży i w czasie laktacji. Metabolity wydalane z moczem, natomiast mniej niż 1% oksytocyny wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens metaboliczny u kobiet w ciąży ~17 ml/kg/min, a u mężczyzn i kobiet niebędących w ciąży ~20 ml/kg/min. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek; biorąc pod uwagę mechanizm wydalania oraz zmniejszone wydalanie z moczem na skutek właściwości antydiuretycznych, możliwa akumulacja może skutkować przedłużonym działaniem. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy spodziewać się zmian parametrów farmakokinetycznych, ponieważ oksytocynaza nie występuje wyłącznie w wątrobie, a jej aktywność w łożysku podczas porodu znacząco wzrasta; metabolizm w przypadku zaburzeń czynności wątroby może nie powodować znaczących zmian w klirensie metabolicznym.