Olaparyb

Lek przeciwnowotworowy; silny inhibitor ludzkich polimeraz poli-ADP-rybozy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3); hamuje wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych in vitro oraz wzrost guzów in vivo – w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami bądź nowymi lekami hormonalnymi. Enzymy PARP: konieczne do wydajnej naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA; istotny etap tej naprawy wymaga, aby po modyfikacji chromatyny polimeraza PARP dokonała auto-modyfikacji i odłączyła się od DNA, ułatwiając dostęp enzymom naprawy przez wycięcie zasad (BER); przyłączenie olaparybu do miejsca aktywnego PARP związanej z DNA uniemożliwia jej odłączenie i „uwięzia" enzym na DNA, blokując proces naprawy. W komórkach podlegających replikacji prowadzi to do pęknięć obu nici DNA, gdy widełki replikacyjne napotykają kompleks PARP-DNA. Naprawa pęknięć dwuniciowych: w komórkach prawidłowych naprawa metodą rekombinacji homologicznej (HRR) skutecznie usuwa te pęknięcia; przy braku funkcjonalnych elementów HRR, takich jak BRCA1 lub BRCA2, pęknięcia podwójnej helisy nie mogą być precyzyjnie ani skutecznie naprawione. W zastępstwie aktywowane są alternatywne, podatne na błędy szlaki, takie jak łączenie niehomologicznych końców (NHEJ), co zwiększa niestabilność genomu; po pewnej liczbie rund replikacji niestabilność może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, prowadząc do obumarcia komórki nowotworowej, jako że komórki nowotworowe wykazują znaczną liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Przy braku mutacji BRCA1 lub BRCA2 szlak HRR może być zaburzony innymi mechanizmami; brak w pełni funkcjonalnego szlaku HRR jest jednym z kluczowych czynników determinujących platynowrażliwość w raku jajnika i innych nowotworach złośliwych. Skojarzenie z nowymi lekami hormonalnymi (NHA): enzym PARP uczestniczy w pozytywnej koregulacji szlaku sygnałowego receptora androgenowego (AR), co przy jednoczesnym zahamowaniu szlaków PARP/AR prowadzi do większej supresji genu docelowego dla AR. Leczenie lekami z grupy NHA hamuje transkrypcję niektórych genów HRR, wywołując niedobór HRR i zwiększoną wrażliwość na inhibitory PARP w mechanizmach niegenetycznych.

Rak jajnika (obejmuje raka jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej): w monoterapii jako leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i (lub) somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny; w monoterapii jako leczenie podtrzymujące dorosłych z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny. W skojarzeniu z bewacyzumabem – leczenie podtrzymujące dorosłych z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej (HRD), definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu. Rak piersi: w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią hormonalną jako leczenie adjuwantowe dorosłych z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową; w monoterapii w leczeniu dorosłych z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi; pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że nie kwalifikowali się do takich terapii. Przy raku z obecnością receptorów hormonalnych (HR dodatni) wymagana jest ponadto progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub niemożność zastosowania terapii hormonalnej. Gruczolakorak trzustki: w monoterapii jako leczenie podtrzymujące dorosłych z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2, u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tygodni w ramach pierwszej linii chemioterapii. Rak gruczołu krokowego: w monoterapii w leczeniu dorosłych z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby; w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych z mCRPC, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie. Rak endometrium: w skojarzeniu z durwalumabem jako leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR), których choroba nie uległa progresji podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

Podanie doustne. Tabletki połyka się w całości, bez żucia, rozkruszania, rozpuszczania czy dzielenia; można je przyjmować niezależnie od posiłków. Dawka standardowa: 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami; w celu zmniejszenia dawki dostępna jest tabletka 100 mg. Rozpoczęcie leczenia podtrzymującego: pacjenci z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na chemioterapię opartą na związkach platyny, powinni rozpocząć leczenie nie później niż 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Schematy skojarzone (dawkowanie leków towarzyszących): - W skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu podtrzymującym pierwszej linii w nabłonkowym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości, raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej po zakończeniu terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem – dawka bewacyzumabu 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie. - Z terapią hormonalną: należy zapoznać się z pełną informacją o stosowanych jednocześnie produktach terapii hormonalnej [inhibitor aromatazy/środek antyestrogenowy i (lub) LHRH] w odniesieniu do zalecanego dawkowania. - W skojarzeniu z abirateronem (mCRPC): dawka abirateronu 1000 mg doustnie raz na dobę, podawana z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. - W skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym pierwotnie zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium pMMR, u pacjentek bez progresji podczas pierwszej linii durwalumabu z karboplatyną i paklitakselem – dawka durwalumabu 1500 mg co 4 tygodnie. Czas trwania leczenia: - Podtrzymujące po I linii w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA1/2: do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia; pacjenci z częściową odpowiedzią po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia, mogą kontynuować je powyżej 2 lat. - Podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego, nabłonkowego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej: do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. - Podtrzymujące I linii w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika z bewacyzumabem: do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia; przy dowodach na występowanie choroby po 2 latach można kontynuować powyżej 2 lat, jeśli w opinii lekarza prowadzącego pacjent może odnieść korzyść. - Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: przez okres do 1 roku lub do czasu nawrotu choroby bądź wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej. - Monoterapia HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z mutacją gBRCA1/2: do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. - Podtrzymujące I linii w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją gBRCA: do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. - Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z mutacją BRCA1/2: do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności; u pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). - mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem/prednizolonem: do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności; leczenie analogiem gonadoliberyny (GnRH) kontynuowane u wszystkich pacjentów, alternatywnie wcześniejsza obustronna orchidektomia. - Podtrzymujące I linii w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium pMMR z durwalumabem: do progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Powtórne leczenie: nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powtórnego leczenia podtrzymującego po pierwszym lub kolejnym nawrocie u pacjentek z rakiem jajnika; brak danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia pacjentek z rakiem piersi. Brak danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pominięcie dawki: kolejną dawkę należy przyjąć o zaplanowanej porze. Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych: leczenie można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki. Zredukowana dawka: 250 mg (jedna tabletka 150 mg i jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 500 mg). W razie dalszej redukcji: 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 400 mg). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A: nie zaleca się stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych produktów leczniczych. Przy konieczności podawania silnego inhibitora CYP3A: zmniejszenie dawki do 100 mg (jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (dobowa 200 mg). Przy umiarkowanym inhibitorze CYP3A: zmniejszenie dawki do 150 mg (jedna tabletka 150 mg) dwa razy na dobę (dobowa 300 mg). Szczególne grupy pacjentów: - Podeszły wiek: nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej. - Zaburzenia czynności nerek: umiarkowane (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) – 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (dobowa 400 mg); łagodne (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min) – bez zmiany dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) nie jest zalecany, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie były badane; można zastosować jedynie, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, z uważną obserwacją czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. - Zaburzenia czynności wątroby: łagodne lub umiarkowane (A lub B w skali Child-Pugh) – bez zmiany dawki; w ciężkich (C w skali Child-Pugh) nie jest zalecany, jako że bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie zostały określone. - Rasa niekaukaska: nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na przynależność etniczną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią w trakcie terapii oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce - ciąża Ostrożnie: - toksyczność hematologiczna: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, limfopenia - wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa oraz niedokrwistość autoimmunohemolityczna przy skojarzeniu z durwalumabem - niewycofana toksyczność hematologiczna po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (stopień >1 wg CTCAE) - zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa, w większości zakończone zgonem - platynowrażliwy nawrotowy rak jajnika z mutacją BRCA po co najmniej dwóch liniach chemioterapii opartej na związkach platyny (większe ryzyko MDS/AML) - żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, głównie zatorowość płucna - przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z jednoczesną terapią deprywacji androgenów (większa częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych) - żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie - zapalenie płuc, w tym przypadki śmiertelne - hepatotoksyczność - jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A - jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A

Metabolizm olaparybu zachodzi głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4/5, które odpowiadają za jego klirens metaboliczny. Wpływ innych substancji na olaparyb: silne inhibitory CYP3A istotnie zwiększają ekspozycję – itrakonazol zwiększa Cmax olaparybu o 42%, a AUC o 170%. Odradza się jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) oraz umiarkowanych inhibitorów (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu). Gdy takie skojarzenie jest konieczne, dawkę należy zmniejszyć – do 100 mg dwa razy na dobę z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 150 mg dwa razy na dobę z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Należy również unikać spożywania soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. Induktory CYP3A obniżają skuteczność – ryfampicyna zmniejsza Cmax olaparybu o 71%, a AUC o 87%. Nie zaleca się kojarzenia z silnymi induktorami tego izoenzymu (np. fenytoiną, ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, newirapiną, fenobarbitalem oraz zielem dziurawca) ze względu na możliwe znaczne zmniejszenie skuteczności. Nie zaleca się także jednoczesnego podawania umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenzu, ryfabutyny), których wpływu na ekspozycję nie ustalono. Wpływ olaparybu na inne substancje: hamuje CYP3A4 in vitro i spodziewane jest łagodne hamowanie CYP3A in vivo, dlatego wymagana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów wrażliwych na CYP3A lub o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu, kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Wykazuje działanie indukujące enzymy metaboliczne – in vitro indukuje CYP1A2, 2B6 i 3A4, przy czym największe klinicznie istotne prawdopodobieństwo dotyczy CYP2B6. Nie można wykluczyć indukcji CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp, co może zmniejszać ekspozycję na substraty tych enzymów i białka transportowego. Może zmniejszać skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wpływ na białka transportowe: hamuje P-gp (IC50=76 µM), przez co możliwe są klinicznie istotne interakcje z substratami P-gp (np. symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną, kolchicyną). U pacjentów przyjmujących te produkty jednocześnie z olaparybem zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. In vitro jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K, przez co może zwiększać ekspozycję na ich substraty – m.in. metotreksat i rozuwastatynę (BCRP), bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny i walsartan (OATP1B1), metforminę (OCT1, MATE1, MATE2K), furosemid i metotreksat (OAT3). Szczególną ostrożność zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu z jakąkolwiek statyną. Interakcje farmakodynamiczne: kojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, nasila i przedłuża działanie mielosupresyjne. Dawka stosowana w monoterapii nie jest odpowiednia do leczenia skojarzonego z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi. Nie badano skojarzenia ze szczepionkami ani lekami immunosupresyjnymi, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu wymagana jest ostrożność i ścisłe monitorowanie. Nie obserwowano natomiast klinicznie istotnych interakcji w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem.

Działania niepożądane mają zasadniczo łagodne lub umiarkowane nasilenie (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zazwyczaj nie wymagają odstawienia leku. Bardzo często (≥10%): nudności, uczucie zmęczenia/astenia, niedokrwistość, wymioty, biegunka, zmniejszone łaknienie, ból głowy, neutropenia, zaburzenia smaku, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność i niestrawność. Krew i układ chłonny – bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia; często: limfopenia, małopłytkowość. Objawy ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często wymioty, biegunka, nudności, niestrawność; często zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu. Nudności na ogół zgłaszano na bardzo wczesnym etapie leczenia, przy czym u większości pacjentów ich pierwsze wystąpienie miało miejsce w pierwszym miesiącu leczenia. Wymioty zgłaszano wcześnie, a u większości pacjentów pierwsze ich wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. Zarówno nudności, jak i wymioty u większości pacjentów zgłaszano jako zdarzenia występujące z przerwami i reagujące na przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i (lub) zastosowanie leków przeciwwymiotnych. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często zmniejszenie łaknienia (niezbyt często w stopniu ≥3). Układ nerwowy: bardzo często zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku. Układ oddechowy: bardzo często kaszel, duszność; niezbyt często zapalenie płuc. Zaburzenia ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia (w tym osłabienie). Skóra: często wysypka; niezbyt często zapalenie skóry; rzadko rumień guzowaty. Wątroba: często zwiększenie aktywności aminotransferaz; z częstością nieznaną polekowe uszkodzenie wątroby. Badania diagnostyczne: często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; niezbyt często zwiększenie średniej objętości krwinek czerwonych. Mediana zwiększenia stężenia kreatyniny wyniosła do 23% względem wartości początkowych i pozostawała stała w miarę upływu czasu, powracając do wartości początkowych po zakończeniu leczenia i bez widocznych następstw klinicznych. Zaburzenia naczyniowe: często żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość; rzadko obrzęk naczynioruchowy. Ciężkie działania niepożądane. Niezbyt często zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. MDS/AML to ciężkie działania niepożądane, które występowały niezbyt często w monoterapii dawką terapeutyczną w ramach badań klinicznych, we wszystkich wskazaniach (0,9%). U wszystkich pacjentów obecne były czynniki potencjalnie sprzyjające wystąpieniu MDS/AML; pacjenci otrzymywali uprzednio schematy chemioterapii zawierające związki platyny. Wielu pacjentów otrzymywało także inne terapie uszkadzające DNA i radioterapię. W większości zgłoszenia te dotyczyły nosicieli mutacji germinalnej genu podatności na raka piersi 1 lub 2 (gBRCA1/2). Toksyczność hematologiczna. Niedokrwistość oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie (stopień 1 lub 2 wg CTCAE), jednakże, zdarzały się również zgłoszenia zdarzeń w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAE. Niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia ≥3 wg CTCAE w badaniach klinicznych. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wyniosła około 4 tygodni (około 7 tygodni w przypadku zdarzeń stopnia ≥3 wg CTCAE). Postępowanie z niedokrwistością polegało na przerwaniu podawania leku i zmniejszeniu dawki oraz na przetoczeniu krwi, jeśli było to właściwe. Przy skojarzeniu z durwalumabem: z większą częstością zgłaszano małopłytkowość i wysypkę (bardzo często) oraz nadwrażliwość (często). Występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) zgłaszano gdy produkt był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem. W badaniu z udziałem pacjentek z rakiem endometrium częstość występowania PRCA wyniosła 1,6%; wszystkie zdarzenia miały 3. lub 4. stopień nasilenia według CTCAE.

Przeciwwskazany w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne oraz niekorzystny wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów – przy matczynej ekspozycji układowej niższej niż osiągana przy dawkach terapeutycznych u ludzi. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; z uwagi na mechanizm działania nie powinien być stosowany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wiarygodnej antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Kobiety w wieku rozrodczym: nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie mogą być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie testu ciążowego u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym oraz rozważenie regularnego powtarzania go w trakcie leczenia. Wymagane są dwie skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, przez cały jego czas oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce, chyba że wybraną metodą jest wstrzemięźliwość seksualna; zaleca się dwie wysoce skuteczne, uzupełniające się metody. Ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (indukcja CYP2C9, brak możliwości wykluczenia obniżenia ekspozycji na substraty CYP2C9), zaleca się rozważenie dodatkowej metody niehormonalnej. U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć dwie niehormonalne metody antykoncepcji. Antykoncepcja u mężczyzn: nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Wymagane stosowanie prezerwatyw podczas stosunków z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym – w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce; partnerki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania do mleka i nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na właściwości farmakologiczne przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zapłodnienie, obserwowano natomiast niekorzystny wpływ na przeżycie zarodka i płodu.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie, osłabienie lub zawroty głowy; przy wystąpieniu tych objawów zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka (dawka 300 mg, tabletki): pozorny klirens osoczowy ok. 7 L/h, pozorna objętość dystrybucji ok. 158 L, czas półtrwania w końcowej fazie eliminacji 15 godzin. Po dawkach wielokrotnych współczynnik akumulacji AUC 1,8; farmakokinetyka w niewielkim stopniu zależna od czasu. Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, mediana Cmax osiągana zazwyczaj po 1,5 godziny. Pokarm spowalnia tempo wchłaniania (tmax opóźniony o 2,5 godziny, Cmax mniejsze o ok. 21%), bez istotnego wpływu na stopień wchłaniania (AUC większe o 8%); możliwe przyjmowanie niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza zależne od stężenia – ok. 91% przy 1 µg/ml, 82% przy 10 µg/ml, 70% przy 40 µg/ml. Frakcja związana z albuminami ok. 56% niezależnie od stężenia; z kwaśną glikoproteiną alfa-1 29% przy 10 µg/ml, z tendencją do mniejszego wiązania w wyższych stężeniach. Metabolizm: głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm są CYP3A4/5. Metabolizowany w znacznym stopniu; postać niezmieniona stanowi większość krążącej radioaktywności w osoczu (70%) oraz jest głównym składnikiem w moczu i kale (15% i 6% dawki); metabolizm głównie przez utlenianie z następczym sprzęganiem z glukuronianem lub siarczanem. Eliminacja: po dawce pojedynczej ok. 86% radioaktywności odzyskane w ciągu 7 dni (ok. 44% z moczem, ok. 42% z kałem), głównie w postaci metabolitów. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) AUC większe o 24%, Cmax o 15% – bez konieczności zmiany dawkowania. Przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) AUC większe o 44%, Cmax o 26% – zalecana zmiana dawkowania. Brak danych przy ciężkich zaburzeniach lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych (klasa A Child-Pugh) AUC większe o 15%, Cmax o 13%, przy umiarkowanych (klasa B Child-Pugh) AUC większe o 8%, Cmax mniejsze o 13% – bez konieczności zmiany dawkowania w łagodnych i umiarkowanych. Brak danych przy ciężkich zaburzeniach (klasa C Child-Pugh). Populacje szczególne: wiek, płeć, masa ciała, umiejscowienie guza i rasa nie były istotnymi współzmiennymi. U dzieci i młodzieży ekspozycja w osoczu podobna jak u dorosłych po dawce 300 mg.