Olipudaza alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB25. Olipudaza alfa jest rekombinowaną ludzką kwaśną sfingomielinazą, która zmniejsza nagromadzenie sfingomieliny (SM) w narządach u pacjentów z niedoborem kwaśnej sfingomielinazy (ASMD).

Enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru kwaśnej sfingomielinazy (ASMD) typu A/B lub B, niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym; u dzieci i młodzieży oraz dorosłych.

Wyłącznie do podawania dożylnego; infuzje podaje się stopniowo, najlepiej za pomocą pompy infuzyjnej. Dawkę ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała u pacjenta z BMI ≤ 30 lub optymalnej masy ciała u pacjenta z BMI > 30. U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z BMI > 30 masę ciała do obliczenia dawki (zarówno na etapie zwiększania dawki, jak i leczenia podtrzymującego) szacuje się wg wzoru: masa (kg) = 30 × (wzrost w m)². Leczenie zawsze rozpoczyna się schematem zwiększania dawki, aby zminimalizować ryzyko reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji ostrej fazy i zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Schemat zwiększania dawki u dzieci i młodzieży różni się od schematu u dorosłych. Dorośli – etap zwiększania dawki: zalecana dawka początkowa 0,1 mg/kg mc., a następnie dawkę zwiększa się zgodnie ze schematem. Dzień 1/tydzień 0: 0,1 mg/kg; tydzień 2: 0,3 mg/kg; tydzień 4: 0,3 mg/kg; tydzień 6: 0,6 mg/kg; tydzień 8: 0,6 mg/kg; tydzień 10: 1 mg/kg; tydzień 12: 2 mg/kg; tydzień 14: 3 mg/kg (zalecana dawka podtrzymująca). Dzieci i młodzież – etap zwiększania dawki: zalecana dawka początkowa 0,03 mg/kg mc., a następnie dawkę zwiększa się zgodnie ze schematem. Etap leczenia podtrzymującego (dorośli oraz dzieci i młodzież): 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pominięte dawki: dawkę uważa się za pominiętą, jeśli nie zostanie podana w ciągu 3 dni od zaplanowanej daty. Następną dawkę podaje się tak szybko, jak to możliwe, a kolejne podania planuje się co 2 tygodnie od daty ostatniego podania. U pacjentów, u których nie usunięto dużej ilości substratu lub u których podejrzewa się ponowne jego nagromadzenie spowodowane pominięciem dawki, leczenie wznawia się od mniejszej dawki. Postępowanie po pominięciu – etap zwiększania dawki: przy pominięciu 1 infuzji podaje się ostatnią tolerowaną dawkę przed wznowieniem zwiększania dawki; przy pominięciu 2 kolejnych infuzji podaje się 1 dawkę mniejszą niż ostatnia tolerowana (minimalnie 0,3 mg/kg mc.) przed wznowieniem zwiększania dawki; przy pominięciu 3 lub więcej kolejnych infuzji u pacjentów, którzy nie ukończyli etapu zwiększania dawki, wznawia się schemat od pierwszej dawki. Podtrzymanie: przy pominięciu infuzji podaje się dawkę podtrzymującą i odpowiednio dostosowuje schemat leczenia; przy pominięciu 2 kolejnych infuzji podaje się 1 dawkę mniejszą niż dawka podtrzymująca (tj. 2 mg/kg mc.), a przy kolejnych infuzjach dawkę podtrzymującą (3 mg/kg mc.) co 2 tygodnie; przy pominięciu 3 lub więcej dawek podtrzymujących, podczas których mogło dojść do ponownego nagromadzenia się sfingomieliny, zaleca się ponowne rozpoczęcie schematu zwiększania dawki od pierwszej dawki. Gdy następna planowana infuzja po pominiętej dawce wynosi 0,3 lub 0,6 mg/kg, dawkę tę podaje się dwukrotnie. Kontrola aminotransferaz i dostosowanie dawki: aktywność AlAT i AspAT oznacza się przed rozpoczęciem leczenia i kontroluje podczas wszystkich etapów zwiększania dawki. Jeśli przed infuzją aktywność aminotransferaz jest powyżej wartości wyjściowej i > 2-krotnie przekracza górną granicę normy, można dostosować dawkę (ponowne podanie poprzedniej dawki lub jej zmniejszenie) lub tymczasowo wstrzymać leczenie w zależności od stopnia podwyższenia. Po dostosowaniu dawki lub przerwaniu leczenia ponowne rozpoczęcie odbywa się zgodnie ze schematem zwiększania dawki. Szczególne grupy: nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat; nie zaleca się dostosowywania dawki w zaburzeniach czynności wątroby; nie zaleca się dostosowywania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Sposób podania: szybkość infuzji zwiększa się stopniowo w trakcie jej trwania tylko wtedy, gdy nie występują reakcje związane z infuzją. W zależności od nasilenia objawów infuzję można spowolnić, zatrzymać lub przerwać i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznej leczenie należy natychmiast przerwać. Infuzja domowa: możliwa dopiero po etapie zwiększania dawki. Można ją rozważyć, pod nadzorem fachowego personelu medycznego, u pacjentów przyjmujących dawkę podtrzymującą i dobrze tolerujących infuzje. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych pozostają takie same jak stosowane w nadzorowanych warunkach klinicznych i nie należy ich zmieniać bez nadzoru lekarza prowadzącego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna na olipudazę alfa Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne, występujące zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży - reakcje związane z infuzją, obejmujące reakcje nadwrażliwości i reakcje ostrej fazy - ponowne podanie po przebytej reakcji anafilaktycznej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości - przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) po infuzji - ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu, po przedawkowaniu w fazie zwiększania dawki - brak działania na objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego wobec nieprzenikania przez barierę krew-mózg

Brak badań dotyczących interakcji. Olipudaza alfa jako rekombinowane białko ludzkie prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450.

Reakcje związane z infuzją (IARs), w tym reakcje nadwrażliwości i anafilaktyczne, stanowią kluczowy element profilu bezpieczeństwa; wystąpiły u 57,5% dorosłych i u 65% dzieci i młodzieży, a IARs występowały zwykle w czasie infuzji oraz do 24 godzin po jej zakończeniu. IARs związane z nadwrażliwością, w tym reakcje anafilaktyczne, wystąpiły u 30% pacjentów, u 22,5% dorosłych oraz u 45% dzieci i młodzieży. Częstość występowania ciężkich IARs związanych z nadwrażliwością była większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; u niektórych pacjentów wykryto przeciwciała IgE przeciw olipudazie alfa. Podczas zwiększania dawki obserwowano przejściowe zaburzenia parametrów wątrobowych: przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) w ciągu 24 do 48 godzin po infuzji, ustępujące przed następną zaplanowaną infuzją na ogół do aktywności sprzed infuzji. Bardzo często (≥1/10): ból głowy; nudności, ból brzucha, wymioty, ból w nadbrzuszu; pokrzywka, świąd, wysypka, rumień; ból mięśni; gorączka; zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. Często (≥1/100 do <1/10): reakcja anafilaktyczna i nadwrażliwość; przekrwienie oka, dyskomfort w oku, świąd oka; kołatanie serca, tachykardia; niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie; obrzęk gardła, opuchnięcie gardła, ucisk w gardle, świszczący oddech, podrażnienie krtani, duszność, podrażnienie gardła; biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból żołądkowo-jelitowy; ból wątroby; obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, wysypka grudkowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem, wysypka odropodobna, grudki, plamki; ból kości, ból stawów, ból pleców; ból, dreszcze, ból w miejscu podania, reakcja w miejscu podania, świąd w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, zmęczenie, astenia; wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost stężenia ferrytyny w surowicy krwi, nieprawidłowe stężenie białka C-reaktywnego, wzrost temperatury ciała.

Dane dotyczące stosowania olipudazy alfa u ciężarnych są ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji odradzane, chyba że korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem, w tym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: zalecana skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 14 dni po ostatniej dawce. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy olipudaza alfa przenika do mleka kobiecego. Substancję wykryto w mleku myszy w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt; decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u mężczyzn i kobiet. Dane ze zwierząt nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, wynikający z możliwości wystąpienia niedociśnienia tętniczego obserwowanego w badaniach klinicznych.

Podawana dożylnie, bez fazy wchłaniania. Średnia objętość dystrybucji wynosi ok. 13,1 l. Jako rekombinowany ludzki enzym eliminowana jest przez rozkład proteolityczny do małych peptydów i aminokwasów. Średni klirens ok. 0,33 l/h; okres półtrwania w zakresie 31,9–37,6 h. Kinetyka liniowa: farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 0,03–3 mg/kg mc. Przy schemacie zwiększania dawki od 0,1 do dawki podtrzymującej 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie kumulacja w osoczu minimalna. Stan stacjonarny (3 mg/kg mc. co 2 tyg.): średnie Cmax 30,2 µg/ml i AUC0-τ 607 µg·h/ml. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic zależnych od płci. Nie wykazano różnic w ekspozycji u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Ekspozycja niższa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, jednak różnic nie uznano za istotne klinicznie. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na eliminację przez rozkład proteolityczny zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce w łagodnej niewydolności nerek (60 ml/min ≤ klirens kreatyniny &lt; 90 ml/min). Wpływ umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek nieznany. Brak wydalania nerkowego, dlatego niewydolność nerek nie powinna wpływać na farmakokinetykę.