Olmesartan

Antagonista receptora angiotensyny II; kod ATC C09CA08. Silny, wybiórczy antagonista receptorów angiotensyny II typu AT1, aktywny po podaniu doustnym. Jest estrowym prolekiem, hydrolizowanym w trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego do czynnej postaci – olmesartanu. Blokuje wszystkie działania angiotensyny II zależne od pobudzenia receptora AT1, niezależnie od źródła i drogi jej syntezy. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika głównie z wybiórczej blokady receptorów AT1 i wynikającego z niej osłabienia presyjnego efektu angiotensyny II. Angiotensyna II jest podstawowym hormonem naczynioaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez wpływ na receptor typu 1. Wybiórczy antagonizm wobec receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny oraz stężeń angiotensyny I i II, a także do niewielkiego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.

Pierwotne (samoistne) nadciśnienie tętnicze u dorosłych. Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży od 6. roku życia do poniżej 18. roku życia.

Droga podania: doustnie. Dorośli: dawka początkowa 10 mg raz na dobę. Przy niewystarczającej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 20 mg raz na dobę. W razie potrzeby dalszego obniżenia ciśnienia dawkę zwiększa się do maksymalnie 40 mg na dobę lub dołącza hydrochlorotiazyd. Początek i szczyt działania: efekt hipotensyjny istotny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, maksimum po ok. 8 tygodniach; należy to uwzględniać przy rozważaniu zmiany dawki. Podeszły wiek (≥65 lat): bez konieczności modyfikacji dawki (z uwzględnieniem zaleceń dla niewydolności nerek). Przy zwiększaniu do dawki maksymalnej 40 mg na dobę wymagane ścisłe monitorowanie ciśnienia. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) dawka maksymalna 20 mg raz na dobę; doświadczenie z większymi dawkami w tej grupie ograniczone. Nie zaleca się stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych nie ma konieczności modyfikacji dawki; przy umiarkowanych dawka początkowa 10 mg raz na dobę, maksymalnie 20 mg raz na dobę. Konieczne ścisłe kontrolowanie ciśnienia i czynności nerek u pacjentów z zaburzeniami wątroby przyjmujących leki moczopędne i (lub) inne leki przeciwnadciśnieniowe. Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie niezalecane. Dzieci i młodzież (6 do <18 lat): dawka początkowa 10 mg raz na dobę. Przy niedostatecznej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 20 mg raz na dobę. W razie potrzeby dalszego obniżenia ciśnienia u dzieci o masie ciała ≥35 kg dawkę można zwiększyć maksymalnie do 40 mg. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku od 1 do 5 lat. Nie stosować u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa. Sposób podania: raz na dobę o stałej porze, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków; tabletki połykać, popijając płynem (np. szklanką wody), bez żucia.

Działanie hipotensyjne nasilane przez inne leki obniżające ciśnienie oraz przez środki zdolne do obniżania ciśnienia tętniczego. Działanie obniżające ciśnienie krwi olmesartanu medoksomilu może być nasilone podczas jednoczesnego stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych. Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu związane z większą częstością zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z monoterapią lekiem działającym na układ RAA. Ryzyko hiperkaliemii: jednoczesne stosowanie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu, substytutami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu (np. heparyna) może zwiększać stężenie potasu w surowicy – skojarzenie nie jest zalecane. NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach >3 g/dobę oraz inhibitory COX-2): działanie synergistyczne zmniejszające przesączanie kłębuszkowe; ryzyko ostrej niewydolności nerek – zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia i regularne nawadnianie pacjenta; jednoczesne stosowanie może ponadto osłabić działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II, prowadząc do częściowego zmniejszenia ich skuteczności. Kolesewelam: jednoczesne podawanie kolesewelamu chlorowodorku zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe i maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu oraz skraca okres półtrwania. Podanie olmesartanu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu zmniejsza interakcję. Leki zobojętniające: nieznaczne zmniejszenie biodostępności olmesartanu po podaniu wodorotlenku glinowo-magnezowego. Lit: w czasie jednoczesnego podawania soli litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny i antagonistami angiotensyny II opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksyczności – skojarzenie z litem nie jest zalecane, a gdy jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Brak istotnych interakcji: jednoczesne podawanie warfaryny i digoksyny nie wpływa na farmakokinetykę olmesartanu. olmesartan nie wpływał w istotnym stopniu na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę digoksyny; nie stwierdzono też istotnych klinicznie interakcji z hydrochlorotiazydem i prawastatyną. olmesartan nie wywierał istotnego klinicznie hamującego wpływu na enzymy cytochromu P450 (1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) in vitro i nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.

Najczęściej występujące objawy to ból głowy (7,7%), objawy grypopodobne (4,0%) i zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (3,7%). W kontrolowanych placebo badaniach nad monoterapią jedyną reakcją niepożądaną jednoznacznie związaną z lekiem były zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (2,5% wśród przyjmujących olmesartan medoksomil wobec 0,9% w grupie placebo). Nieco częściej niż przy placebo obserwowano także hipertriglicerydemię (2,0% wobec 1,1%) oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (1,3% wobec 0,7%). Często: hipertriglicerydemia, hiperurykemia; zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy. Ze strony układu oddechowego (często): zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa. Ze strony przewodu pokarmowego (często): zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, biegunka, ból brzucha, nudności, niestrawność. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego (często): zapalenie stawów, ból pleców, bóle kostne. Ze strony nerek i dróg moczowych (często): krwiomocz, zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia ogólne (często): ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne, zmęczenie. W badaniach diagnostycznych (często): zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. Niezbyt często: małopłytkowość; reakcja anafilaktyczna; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; dławica piersiowa; wymioty; ze strony skóry alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wysypka, świąd; ból mięśni; obrzęk twarzy, astenia, złe samopoczucie. Rzadko: hiperkaliemia; niedociśnienie; obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk naczynioruchowy jelit); kurcze mięśni; ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek; letarg; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Bardzo rzadko: enteropatia o typie celiakii. Częstość nieznana: zapalenie wątroby o podłożu autoimmunologicznym; zgłaszano je po wprowadzeniu do obrotu, z okresem utajenia od kilku miesięcy do kilku lat, ustępujące po odstawieniu olmesartanu. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związane czasowo z przyjmowaniem antagonistów receptora angiotensyny II. Dla klasy antagonistów receptora angiotensyny II opisywano również: zwykle łagodne i przemijające zawroty głowy, ból głowy oraz zależne od dawki niedociśnienie ortostatyczne, przy czym niedociśnienie występuje zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynów (np. po dużych dawkach leków moczopędnych). Możliwe są upośledzenie czynności nerek oraz rzadko wysypka, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; zgłaszano hiperkaliemię, ból mięśni i ból stawów. W porównaniu z inhibitorami ACE wywoływanie kaszlu jest mniej prawdopodobne. Do innych opisywanych objawów należą zaburzenia dróg oddechowych, ból pleców, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmęczenie i neutropenia. Szczególne populacje. U dzieci i młodzieży rodzaj i nasilenie działań niepożądanych są podobne jak u dorosłych, jednak częstość niektórych z nich jest większa – krwawienie z nosa jest u dzieci częstym działaniem niepożądanym. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) częstość występowania niedociśnienia zwiększa się nieznacznie, z rzadko do niezbyt często.

Stosowanie w I trymestrze ciąży nie jest zalecane. W II i III trymestrze stosowanie jest przeciwwskazane. Brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego dla antagonistów angiotensyny II, jednak przez analogię do inhibitorów ACE nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. U pacjentek planujących ciążę zaleca się zmianę na inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa, o ile kontynuacja terapii nie jest konieczna; po potwierdzeniu ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby wdrożyć alternatywne. Narażenie w II i III trymestrze wywołuje toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Po ekspozycji od II trymestru zalecane jest badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu. Noworodki matek przyjmujących te leki wymagają ścisłej obserwacji ze względu na ryzyko niedociśnienia. Laktacja: ograniczone – olmesartan przenika do mleka samic szczura, natomiast nie wiadomo, czy przechodzi do mleka kobiecego. Wobec braku danych stosowanie w okresie karmienia piersią nie jest zalecane; wskazana jest zmiana na leczenie o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego mogą wystąpić zawroty głowy oraz omdlenie, upośledzające szybkość reakcji.

Prolek; szybko przekształcany do czynnego metabolitu – olmesartanu – przez esterazy błony śluzowej jelita i krwi żyły wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu ani wydalinach nie wykrywa się niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych medoksomilu. Biodostępność: średnia bezwzględna biodostępność w postaci tabletek ok. 25,6%. Cmax osiągane w ciągu ok. 2 h po podaniu doustnym; stężenie rośnie w przybliżeniu liniowo do dawki ok. 80 mg; pokarm ma niewielki wpływ na biodostępność, więc może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (99,7%). Możliwe wypieranie z połączeń z białkami, o małym znaczeniu klinicznym – brak istotnych interakcji z warfaryną. Wiązanie z komórkami krwi bez znaczenia. Mała objętość dystrybucji po dawce dożylnej (16–29 l). Metabolizm i eliminacja: całkowity klirens osoczowy zwykle 1,3 l/h, mały w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Po pojedynczej dawce znakowanej węglem 14C 10–16% wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 h), resztę w kale. Wchłonięty olmesartan wydalany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak i przez wątrobę (ok. 60%). Cała wykryta promieniotwórczość pochodziła z olmesartanu; nie wykryto innego istotnego metabolitu. Krążenie jelitowo-wątrobowe minimalne. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji 10–15 h. Stan stacjonarny po pierwszych kilku dawkach, bez dalszej kumulacji po 14 dniach. Klirens nerkowy ok. 0,5–0,7 l/h, niezależny od dawki. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka badana w wieku 1–16 lat z nadciśnieniem; klirens zbliżony do dorosłych po dostosowaniu do masy ciała. Brak danych o farmakokinetyce u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Podeszły wiek: AUC w stanie stacjonarnym zwiększone o ok. 35% w wieku 65–75 lat i ok. 44% u pacjentów >75 lat vs młodsi, co może częściowo wynikać z pogorszenia czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek: AUC w stanie stacjonarnym zwiększone o ok. 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach vs osoby zdrowe. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce doustnej AUC większe o 6% i 65% odpowiednio w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach vs osoby zdrowe. Po dawkach wielokrotnych w umiarkowanych zaburzeniach średnie AUC większe o ok. 65% niż u zdrowych, przy zbliżonych wartościach Cmax. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 h wynosiła 0,26%, 0,34% i 0,41% odpowiednio u zdrowych, w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach wątroby. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Interakcja związana z eliminacją: jednoczesne podanie kolesewelamu (substancja wiążąca kwasy żółciowe) zmniejszało Cmax olmesartanu o 28% i AUC o 39%. Podanie olmesartanu 4 h przed kolesewelamem osłabiało efekt – spadek Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony o 50–52% niezależnie od odstępu podania.