Olodaterol

Selektywny agonista receptora β2-adrenergicznego (LABA); kod ATC R03AC19. Wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wobec ludzkiego receptora β2-adrenergicznego; in vitro 241-krotnie silniejsze działanie na receptory β2 niż β1 oraz 2299-krotnie silniejsze niż na receptory β3. Działanie farmakologiczne wywiera przez wiązanie i aktywację receptorów β2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Mechanizm rozszerzania oskrzeli: aktywacja receptorów β2 w drogach oddechowych stymuluje wewnątrzkomórkową cyklazę adenylową, enzym pośredniczący w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Wzrost stężenia cAMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich dróg oddechowych i rozszerzenia oskrzeli. W badaniach przedklinicznych profil długo działającego β2-mimetyku o szybkim początku działania i czasie działania co najmniej 24 godziny. Kontekst klasy: receptory β-adrenergiczne dzieli się na β1 (głównie mięsień gładki serca), β2 (głównie mięśnie gładkie dróg oddechowych) oraz β3 (głównie tkanka tłuszczowa). Receptor β2, dominujący w mięśniach gładkich dróg oddechowych, występuje też m.in. w płucach, nabłonku, śródbłonku i sercu; funkcja receptorów β2 w sercu nie jest w pełni poznana, jednak ich obecność wskazuje, że nawet wysoce selektywne β2-mimetyki mogą wpływać na serce.

Lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).

Droga podania: wyłącznie wziewna. Dawka zalecana: 5 µg olodaterolu podawane jako dwa rozpylenia raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Dwa rozpylenia odpowiadają jednej dawce leczniczej. Nie należy przekraczać dawki zalecanej. Pacjenci w podeszłym wieku: mogą stosować dawkę zalecaną. Zaburzenia czynności wątroby: przy nasileniu małym do umiarkowanego stosuje się dawkę zalecaną; brak danych dotyczących stosowania w ciężkiej niewydolności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: stosuje się dawkę zalecaną; doświadczenie w ciężkiej niewydolności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież: stosowanie u osób w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stosowanie w astmie – brak danych o długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwie - nieprzydatny do przerywania ostrych napadów skurczu oskrzeli, w tym stanów zagrażających życiu (lek podtrzymujący raz na dobę) Ostrożnie: - choroba niedokrwienna serca - ciężka niewyrównana niewydolność serca - arytmia serca - kardiomiopatia przerostowa - nadciśnienie tętnicze - tętniak - zaburzenia drgawkowe - nadczynność tarczycy - stwierdzone lub podejrzewane wydłużenie odstępu QT (QT >0,44 s) - nadmierna wrażliwość na aminy sympatykomimetyczne - przebyty w ostatnim roku zawał serca, niestabilne lub zagrażające życiu zaburzenia rytmu, hospitalizacja z powodu niewydolności serca w poprzednim roku lub napadowy częstoskurcz >100/min (ograniczone doświadczenie)

Inne leki adrenergiczne: jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (w monoterapii lub jako element terapii skojarzonej) może powodować wystąpienie działań niepożądanych związanych z olodaterolem. Pochodne ksantyny, steroidy, diuretyki: jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt zmniejszania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych. Beta-blokery: mogą osłabiać lub antagonizować działanie olodaterolu. Skojarzenie (w tym z kroplami do oczu) tylko przy istotnych wskazaniach; w takim przypadku można rozważyć beta-blokery kardioselektywne, podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz inne leki wydłużające odstęp QTc: mogą nasilać działanie olodaterolu na układ sercowo-naczyniowy. Interakcje farmakokinetyczne: flukonazol jako modelowy inhibitor CYP2C9 nie wpływał istotnie na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. Ketokonazol, silny inhibitor P-gp i CYP, zwiększał ekspozycję na olodaterol o około 70%, bez konieczności modyfikacji dawki. Jednoczesne podanie z tiotropium nie zmieniało istotnie ogólnoustrojowej ekspozycji na żaden z tych leków. W stężeniach osoczowych osiąganych w praktyce klinicznej olodaterol nie hamuje enzymów CYP ani transporterów leków.

Najczęściej obserwowano zapalenie nosa i gardła, zawroty głowy, nadciśnienie, wysypkę oraz bóle stawów; zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Niezbyt często: zapalenie nosa i gardła; zawroty głowy; wysypka. Rzadko: nadciśnienie; bóle stawów. Wysypka może być wynikiem reakcji nadwrażliwości; podobnie jak w przypadku leków stosowanych miejscowo, mogą wystąpić także inne reakcje nadwrażliwości. Jako przedstawiciel długo działających beta2-mimetyków może wywoływać działania typowe dla tej grupy: tachykardię, arytmię, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, nadciśnienie lub niedociśnienie, drżenie mięśni, ból głowy, nerwowość, bezsenność, zawroty głowy, suchość w ustach, nudności, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemię, hiperglikemię oraz kwasicę metaboliczną.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie. Z ostrożności zaleca się unikanie w okresie ciąży. Podobnie jak inne beta2-mimetyki, olodaterol może opóźniać poród na skutek rozkurczowego działania na mięśnie gładkie macicy. Laktacja: brak danych klinicznych od kobiet karmiących piersią. Nie ustalono, czy olodaterol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano wydzielanie olodaterolu i (lub) jego metabolitów do mleka. Wobec niewielkiej ekspozycji układowej matki przy dawce 5 µg na dobę nie przewiduje się istotnego wpływu na karmione piersią niemowlę lub noworodka. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź stosowania substancji należy oprzeć na bilansie korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Badania przedkliniczne nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano zawroty głowy, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność. W razie wystąpienia zawrotów głowy zaleca się unikanie potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Farmakokinetyka liniowa, z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji układowej po pojedynczych dawkach wziewnych 5–70 µg oraz dawkach wielokrotnych 2–20 µg raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany po 8 dniach inhalacji raz na dobę, z kumulacją do 1,8-krotnej w porównaniu z dawką pojedynczą. Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu po 10–20 min od inhalacji. Biodostępność całkowita po inhalacji ok. 30%, po podaniu doustnym <1%; dostępność układowa zależy głównie od wchłaniania płucnego. Dystrybucja: kinetyka wieloprzedziałowa po inhalacji i po podaniu dożylnym; objętość dystrybucji wysoka – 1110 l. Wiązanie z białkami osocza niezależne od stężenia, ok. 60%. Substrat transporterów P-gp, OAT1, OAT3 i OCT1; nie jest substratem BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ani OCT3. Metabolizm: głównie bezpośrednia glukuronizacja oraz O-demetylacja ugrupowań metoksy ze sprzęganiem. O-demetylacja z udziałem CYP2C9 i CYP2C8, w niewielkim stopniu CYP3A4; glukuronidy tworzone przez UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9. Z sześciu metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji wiąże się z receptorami beta2, jednak nie jest wykrywalny w osoczu po przewlekłej inhalacji dawki terapeutycznej lub do 4-krotnie wyższej – za jedyny związek o istotnym działaniu farmakologicznym uważa się olodaterol. Eliminacja: klirens całkowity u zdrowych ochotników 872 ml/min, klirens nerkowy 173 ml/min. Po podaniu dożylnym znakowanego olodaterolu 38% dawki radioaktywnej wydalane z moczem, 53% z kałem; w postaci niezmienionej z moczem 19%. Po podaniu doustnym z moczem 9% radioaktywności (0,7% w postaci niezmienionej), z kałem 84%. Po podaniu wziewnym wydalanie postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym stanowi 5–7% dawki. Stężenie w osoczu po inhalacji spada wielofazowo; końcowy okres półtrwania ok. 45 godz. Grupy pacjentów: nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek, płeć i masę ciała. Niewydolność nerek: brak klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej. Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby brak różnic w wydalaniu i wiązaniu z białkami wobec osób zdrowych; nie badano ciężkiej niewydolności wątroby. Rasa: tendencja do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u rasy kaukaskiej.