Omalizumab

Rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne (klasa IgG1 kappa) o działaniu ogólnym, stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; wybiórczo wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora FcεRI (receptor IgE o wysokim powinowactwie) na bazofilach i komórkach tucznych, zmniejszając w ten sposób ilość wolnej IgE zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Hamuje wiązanie IgE na powierzchni komórek tucznych i bazofilów, ograniczając uwalnianie mediatorów reakcji alergicznej. Zawiera ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE. Zmniejszenie liczby receptorów: leczenie omalizumabem pacjentów z atopią spowodowało znaczne zmniejszenie liczby receptorów FcεRI na bazofilach; w konsekwencji następuje zmniejszenie liczby (down-regulate) receptorów IgE (FcεRI) na komórkach. Działanie przeciwzapalne: hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczy zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne. Uwarunkowania w przewlekłej pokrzywce spontanicznej: nie do końca wiadomo, w jaki sposób powoduje to zmniejszenie objawów przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Działanie farmakodynamiczne: w warunkach in vitro uwalnianie histaminy z bazofilów izolowanych od leczonych pacjentów zmniejszyło się o około 90% po stymulacji alergenem w porównaniu z wartością sprzed leczenia. W astmie alergicznej stężenie wolnej IgE w surowicy zmniejsza się w sposób zależny od dawki w ciągu jednej godziny po pierwszej dawce i utrzymuje się pomiędzy kolejnymi dawkami; rok po przerwaniu leczenia stężenia IgE wracają do wartości sprzed leczenia, bez efektu „z odbicia". W przewlekłej pokrzywce spontanicznej maksymalne zmniejszenie stężenia wolnej IgE obserwowano 3 dni po pierwszej dawce podskórnej; po wielokrotnym podaniu raz na 4 tygodnie stężenie wolnej IgE pozostawało stabilne w okresie 12–24 tygodni leczenia, a po przerwaniu wzrastało do wartości sprzed leczenia w ciągu 16 tygodni obserwacji. W CRSwNP leczenie powodowało zmniejszenie stężenia wolnej IgE w surowicy o około 95% oraz zwiększenie stężenia całkowitej IgE. Wzrost stężenia całkowitej IgE wynika z powstawania kompleksów omalizumab-IgE, których szybkość eliminacji jest mniejsza niż wolnej IgE.

Astma alergiczna: leczenie wspomagające w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną. U dorosłych i młodzieży (12 lat i starszych) – przy dodatnim wyniku testu skórnego lub reaktywności in vitro na całoroczne alergeny wziewne oraz przy zmniejszonej czynności płuc (FEV1). U dzieci (od 6 lat) – przy dodatnim teście skórnym lub reaktywności in vitro na całoroczne alergeny wziewne, częstych objawach w ciągu dnia lub wybudzeniach nocnych oraz licznych ciężkich zaostrzeniach astmy pomimo dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym wziewnym agonistą receptorów beta-2. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP): leczenie wspomagające do terapii kortykosteroidami donosowymi u dorosłych (18 lat i starszych) z ciężkim CRSwNP, u których terapia kortykosteroidami donosowymi nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów choroby. Przewlekła pokrzywka spontaniczna: wspomagające leczenie u dorosłych i młodzieży (12 lat i starszych), u których nie stwierdzono wystarczającej odpowiedzi na leczenie przeciwhistaminowe H1.

Podanie wyłącznie podskórne; omalizumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Astma alergiczna i CRSwNP (te same zasady dawkowania): na podstawie początkowego stężenia IgE (j.m./ml), oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia oraz masy ciała pacjenta (kg) określa się właściwą dawkę omalizumabu oraz częstość jej podawania. Przed podaniem początkowej dawki należy oznaczyć całkowite stężenie IgE w surowicy za pomocą jednego z dostępnych testów, w celu ustalenia dawki. Na podstawie tych oznaczeń każdorazowo można zastosować od 75 do 600 mg omalizumabu w 1 do 4 wstrzyknięciach. Dawki 75–600 mg podawane co 4 tygodnie lub co 2 tygodnie zależnie od masy ciała i stężenia IgE. W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Czas trwania, monitorowanie i modyfikacja: leczenie długotrwałe; w badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wykazuje skuteczność po co najmniej 12-16 tygodniach. W astmie alergicznej w 16. tygodniu po rozpoczęciu leczenia lekarz powinien ocenić skuteczność przed podaniem kolejnych wstrzyknięć; decyzję o kontynuowaniu leczenia po 16 tygodniach lub przy kolejnych okazjach należy uzależnić od tego, czy stwierdza się wyraźną poprawę ogólnej kontroli astmy. W CRSwNP zmiany w punktowym wyniku oceny polipów nosa (NPS) i w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS) obserwowano po 4 tygodniach. Potrzebę kontynuacji leczenia należy poddawać okresowej ocenie, biorąc pod uwagę ciężkość choroby i poziom kontroli objawów. Dostosowanie dawki wg IgE po przerwie w leczeniu: przerwanie leczenia zazwyczaj powoduje ponowne zwiększenie stężenia wolnej IgE i związanych z tym objawów; w czasie leczenia całkowite stężenia IgE zwiększają się i pozostają zwiększone do 1 roku po przerwaniu leczenia. Dlatego ponowne oznaczanie IgE podczas leczenia nie może być traktowane jako wskazówka do określania dawki. Po przerwaniu leczenia trwającego krócej niż 1 rok dawkowanie ustala się na podstawie stężeń IgE uzyskanych podczas określania dawki początkowej; całkowite stężenie IgE można ponownie oznaczyć w celu określenia dawki, jeśli leczenie przerwano na co najmniej rok. Dawki należy zmodyfikować w przypadku istotnych zmian masy ciała. Przewlekła pokrzywka spontaniczna: zalecana dawka wynosi 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie. Każdą dawkę 300 mg podaje się w postaci jednego wstrzyknięcia podskórnego 300 mg albo dwóch wstrzyknięć podskórnych po 150 mg. Zaleca się okresową ocenę konieczności kontynuowania leczenia. Szczególne grupy: pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) – dane są ograniczone, jednak brak dowodów, aby konieczne było zastosowanie innej dawki niż u dorosłych w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby – na klirens omalizumabu w dawkach klinicznych wpływa głównie układ siateczkowo-śródbłonkowy, dlatego mało prawdopodobne, aby zmieniał się w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby; nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki, jednak podając omalizumab należy zachować ostrożność. Sposób podania: jeśli konieczne jest podanie więcej niż jednego wstrzyknięcia dla uzyskania pożądanej dawki, wstrzyknięcia dzieli się pomiędzy dwa lub więcej miejsc. Postać proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczona do podawania wyłącznie przez personel medyczny. Pacjenci bez reakcji anafilaktycznych w wywiadzie mogą samodzielnie wstrzykiwać omalizumab lub może być on wstrzykiwany przez opiekunów od 4. dawki, jeśli lekarz uzna to za właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - uczulenie na polisorbaty Ostrożnie: - nagłe zaostrzenia astmy, ostry skurcz oskrzeli lub stan astmatyczny (brak wskazania) - zespół hiper-IgE, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna oraz zapobieganie reakcjom anafilaktycznym w alergiach pokarmowych, atopowym zapaleniu skóry i alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa (brak wskazania) - choroby autoimmunologiczne oraz stany wywołane pośrednio przez kompleksy immunologiczne - wcześniej istniejące zaburzenia czynności nerek lub wątroby - anafilaksja w wywiadzie - wysokie ryzyko zarażeń pasożytami jelitowymi, zwłaszcza przy podróżach na obszary endemiczne - nagłe przerwanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub wziewnych po rozpoczęciu leczenia - nadwrażliwość na lateks (osłonka igły ampułko-strzykawki)

Niski potencjał interakcji farmakokinetycznych: enzymy cytochromu P450, białka transportujące oraz mechanizmy wiązania z białkami nie uczestniczą w klirensie omalizumabu, dlatego możliwość interakcji jest niewielka. Zmniejszenie skuteczności leków przeciwpasożytniczych: IgE bierze udział w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce), dlatego omalizumab może pośrednio zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu robaczyc i innych zarażeń pasożytniczych. Brak spodziewanych interakcji z lekami stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach: z farmakologicznego punktu widzenia nie ma powodów oczekiwać interakcji między omalizumabem a innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy, CRSwNP lub przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Astma alergiczna – leczenie skojarzone: omalizumab stosowano zwykle w skojarzeniu z wziewnymi i doustnymi kortykosteroidami, wziewnymi krótko i długo działającymi beta-agonistami, antagonistami receptorów leukotrienowych, teofiliną i jej pochodnymi oraz doustnymi lekami przeciwhistaminowymi, bez oznak wpływu tych leków przeciwastmatycznych na bezpieczeństwo stosowania. Immunoterapia swoista: dane dotyczące stosowania w skojarzeniu ze swoistą immunoterapią (leczenie odczulające) są ograniczone; bezpieczeństwo i skuteczność w skojarzeniu z immunoterapią nie różniły się od monoterapii. CRSwNP – leczenie skojarzone: omalizumab stosowano z mometazonem donosowym, a także z innymi kortykosteroidami donosowymi, lekami rozszerzającymi oskrzela, lekami przeciwhistaminowymi, antagonistami receptorów leukotrienowych, lekami adrenergicznymi/sympatykomimetycznymi oraz miejscowymi donosowymi lekami znieczulającymi – bez oznak wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Przewlekła pokrzywka spontaniczna – leczenie skojarzone: omalizumab stosowano z lekami przeciwhistaminowymi (blokującymi receptory H1 i H2) oraz antagonistami receptora leukotrienowego, bez dowodów wpływu równocześnie stosowanych leków na profil bezpieczeństwa. Ponadto leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H2 oraz antagoniści receptora leukotrienowego nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę omalizumabu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia należą do najczęstszych; reakcje w miejscu wstrzyknięcia są częste podczas stosowania omalizumabu. W astmie alergicznej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, rumień oraz świąd. Bardzo często: gorączka. Często: ból głowy; ból w nadbrzuszu; ból stawów; reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, zaczerwienienie, ból, świąd. W przewlekłej pokrzywce spontanicznej dla dawki 300 mg jako często obserwowano także zapalenie zatok, ból głowy, bóle stawów oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a w dłuższym okresie infekcje górnych dróg oddechowych. Niezbyt często: omdlenia, parestezje, senność, zawroty głowy; niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie twarzy; alergiczny skurcz oskrzeli, kaszel. Objawy przedmiotowe i podmiotowe niestrawności, biegunka, nudności; nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wysypka, świąd; choroby grypopodobne, obrzęk ramion, zwiększenie masy ciała, uczucie zmęczenia. Rzadko: obrzęk krtani; obrzęk naczynioruchowy; toczeń rumieniowaty układowy. Częstość nieznana: choroba posurowicza, z możliwą gorączką i uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych; alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa). Łysienie; ból mięśni, obrzęk stawów. Reakcje anafilaktyczne: w badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne występowały rzadko, jednak w bazie danych po wprowadzeniu do obrotu znaleziono łącznie 898 przypadków anafilaksji, a na podstawie szacowanej ekspozycji wynoszącej 566 923 pacjento-lat częstość zgłaszanych reakcji anafilaktycznych wyniosła 0,20%. Rzadko występowały reakcje układowe, w tym potencjalnie zagrażająca życiu anafilaksja. Reakcje anafilaktyczne mogą pojawić się do 4 dni po podaniu dawki, już po pierwszej dawce lub ponad rok po rozpoczęciu regularnego leczenia. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze (ATE): obserwowano różnicę w liczbie przypadków ATE, do których zaliczono udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, jak również zgon z powodów sercowo-naczyniowych. Płytki krwi: w badaniach klinicznych liczba płytek krwi u kilku pacjentów była poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej, a po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki samoistnej trombocytopenii, w tym ciężkie. Zarażenia pasożytnicze: u pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi (robaczycami) obserwowano niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie częstości zarażeń, bez zmiany przebiegu, nasilenia choroby ani odpowiedzi na leczenie. Toczeń rumieniowaty układowy: zgłaszano przypadki SLE u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą oraz z przewlekłą pokrzywką spontaniczną; patogeneza nie jest dobrze poznana.

Ciąża: dane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań w okresie ciąży, na podstawie rejestru ciąż i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu, nie wskazują, że omalizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód / noworodka. W prospektywnym rejestrze ciąż EXPECT, obejmującym 250 ciężarnych kobiet z astmą, u których wystąpiła ekspozycja na omalizumab, częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% w porównaniu z 8,9%) w grupie pacjentek z badania EXPECT i w grupie pacjentek z chorobą o podobnej charakterystyce (astma umiarkowana i ciężka). Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Omalizumab przenika przez barierę łożyskową; jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Omalizumab był związany z występowaniem zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, z większą wrażliwością względną u młodych zwierząt. Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – immunoglobuliny G (IgG) są obecne w mleku ludzkim i dlatego oczekuje się, że omalizumab będzie obecny w mleku ludzkim. Na podstawie dostępnych danych dotyczących naczelnych, z wyjątkiem ludzi, stwierdzono przenikanie omalizumabu do mleka. W badaniu EXPECT, w którym wzięło udział 154 niemowląt narażonych na omalizumab podczas ciąży i karmienia piersią, nie wykazano działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych badania, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają słabą biodostępność; nie przewiduje się wpływu na noworodki / niemowlęta karmione piersią. Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących płodności ludzi stosujących omalizumab. W specjalnie zaprojektowanych badaniach nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, w tym badaniach łączenia się w pary, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani u samic po wielokrotnym podaniu omalizumabu w dawkach nieprzekraczających 75 mg/kg mc. Ponadto nie zaobserwowano działania genotoksycznego w oddzielnym badaniu nieklinicznym dotyczącym genotoksyczności.

Bez istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność wynosi średnio 62%. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki dorosłym i młodzieży z astmą omalizumab jest wolno wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy średnio po 7-8 dniach; u dorosłych i młodzieży z astmą lub przewlekłą pokrzywką spontaniczną maksymalne stężenia osiągane średnio po 6-8 dniach. Po podaniu wielokrotnych dawek pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w dniach 0-14 w stanie stacjonarnym było nawet 6-krotnie większe niż po pierwszej dawce. Farmakokinetyka w dawkach większych niż 0,5 mg/kg mc. jest liniowa; u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną najmniejsze stężenia w surowicy zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja: in vitro tworzy kompleksy ograniczonych rozmiarów z IgE; nie obserwuje się wytrącania kompleksów ani kompleksów o masie cząsteczkowej przekraczającej 1 milion daltonów. Względna objętość dystrybucji wynosi 78 ± 32 ml/kg mc. po podaniu podskórnym. Eliminacja: na klirens składają się procesy klirensu IgG oraz klirens poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z docelowym ligandem, IgE. Eliminacja IgG przez wątrobę obejmuje jej rozkład w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka, a w postaci niezmienionej IgG jest wydalana z żółcią. W trakcie leczenia stężenie wolnego IgE maleje, natomiast stężenie całkowitego IgE rośnie, ponieważ kompleks omalizumab-IgE eliminowany jest wolniej niż wolne IgE. U pacjentów z astmą okres półtrwania eliminacji z surowicy wynosi średnio 26 dni, a średni pozorny klirens 2,4 ± 1,1 ml/kg/dobę. U pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną okres półtrwania w fazie eliminacji w stanie stacjonarnym wynosi średnio 24 dni, a pozorny klirens w stanie stacjonarnym u pacjenta o masie ciała 80 kg – 3,0 ml/kg mc./dobę. U pacjentów z dwa razy większą masą ciała pozorny klirens jest około dwukrotnie większy. Populacje szczególne: nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek, rasę/grupę etniczną, płeć ani wskaźnik masy ciała – w astmie alergicznej w zakresie 6-76 lat, w CRSwNP 18-75 lat, a w przewlekłej pokrzywce spontanicznej w zakresie 12-75 lat, niezależnie także od masy ciała, początkowego stężenia IgE, autoprzeciwciał anty-FcεRI oraz jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H2 lub antagonistów receptora leukotrienowego. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.