Omeprazol

Inhibitor pompy protonowej; omeprazol, będący racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów, zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez wysoce specyficzny mechanizm – jest swoistym inhibitorem pompy protonowej w komórkach okładzinowych żołądka. Hamuje układ enzymatyczny H+/K+-ATP-azy – „pompę protonową" komórki okładzinowej żołądka. Jako słaba zasada osiąga duże stężenie w kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka, gdzie jest przekształcany do postaci czynnej i hamuje aktywność pompy protonowej – H+/K+-ATP-azy. Wpływ na końcowy etap powstawania kwasu solnego jest zależny od dawki i skutecznie hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu, niezależnie od czynnika pobudzającego. Działanie: szybkie, zapewnia kontrolę objawów przez odwracalne hamowanie wydzielania kwasu przy podawaniu raz na dobę. Doustne podanie raz na dobę hamuje wydzielanie kwasu przez całą dobę (w dzień i w nocy), a maksymalny efekt osiągany jest po 4 dniach. Stopień zahamowania wydzielania kwasu koreluje z polem pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC), a nie z chwilowym stężeniem leku. Nie obserwowano tachyfilaksji.

Dorośli. Choroba wrzodowa: leczenie owrzodzenia dwunastnicy oraz zapobieganie jego nawrotom; leczenie owrzodzenia żołądka oraz zapobieganie jego nawrotom. W skojarzeniu z odpowiednimi antybiotykami – eradykacja Helicobacter pylori w chorobie wrzodowej. Owrzodzenia związane z NLPZ: leczenie owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych z przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz zapobieganie ich powstawaniu u pacjentów narażonych na ryzyko wystąpienia. Choroba refluksowa przełyku: leczenie refluksowego zapalenia przełyku; długoterminowe leczenie podtrzymujące po wygojeniu refluksowego zapalenia przełyku; leczenie objawowej choroby refluksowej przełyku. Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona. Dzieci i młodzież. Powyżej 1. roku życia i o masie ciała ≥10 kg: leczenie refluksowego zapalenia przełyku oraz leczenie objawowe zgagi i zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej przełyku. Powyżej 4. roku życia: w skojarzeniu z antybiotykami w leczeniu owrzodzenia dwunastnicy wywołanego przez H. pylori.

Droga podania: doustnie. Zalecane przyjmowanie rano, przez połknięcie kapsułek w całości, popijając szklanką wody; kapsułek nie wolno żuć ani kruszyć. U pacjentów z zaburzeniami połykania oraz dzieci będących w stanie pić lub połykać pokarm półstały kapsułkę można otworzyć, a zawartość połknąć bezpośrednio, popijając połową szklanki wody lub po zmieszaniu z nieco kwaśnym płynem, np. sokiem owocowym, musem jabłkowym lub wodą niegazowaną. Zawiesinę wypija się natychmiast lub w ciągu 30 minut od przygotowania, mieszając bezpośrednio przed wypiciem, a po przyjęciu należy wypić pół szklanki wody. Alternatywnie można ssać kapsułkę i połykać peletki popijając połową szklanki wody; peletek dojelitowych nie wolno żuć. DOROŚLI Choroba wrzodowa dwunastnicy: w czynnej chorobie wrzodowej dwunastnicy zalecana dawka 20 mg raz na dobę. U większości pacjentów gojenie następuje w ciągu dwóch tygodni, a przy braku wygojenia w tym czasie proces zachodzi zwykle w kolejnych dwóch tygodniach podawania. W postaci opornej na leczenie 40 mg raz na dobę, z wygojeniem zwykle w ciągu czterech tygodni. Zapobieganie nawrotom owrzodzeń dwunastnicy: u pacjentów H. pylori-ujemnych oraz gdy eradykacja H. pylori nie jest możliwa – 20 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów wystarczająca może być dawka dobowa 10 mg, a w razie niepowodzenia terapii dawkę można zwiększyć do 40 mg na dobę. Owrzodzenie żołądka: zalecana dawka 20 mg raz na dobę. U większości pacjentów gojenie następuje w ciągu czterech tygodni, a przy braku wygojenia w tym czasie proces zachodzi zwykle w kolejnych czterech tygodniach leczenia. W postaci opornej na leczenie 40 mg raz na dobę, z wygojeniem zwykle w ciągu ośmiu tygodni. Zapobieganie nawrotom owrzodzenia żołądka: w chorobie wrzodowej opornej na leczenie 20 mg raz na dobę, w razie konieczności zwiększenie do 40 mg raz na dobę. Eradykacja H. pylori w chorobie wrzodowej: przy wyborze antybiotyków należy uwzględnić indywidualną tolerancję leków oraz kierować się krajowymi, regionalnymi i lokalnymi charakterystykami lekooporności, a także wytycznymi dotyczącymi leczenia. Schematy: 20 mg + klarytromycyna 500 mg + amoksycylina 1000 mg, wszystkie dwa razy na dobę przez tydzień; albo 20 mg + klarytromycyna 250 mg (ewentualnie 500 mg) + metronidazol 400 mg (lub 500 mg lub tynidazol 500 mg), wszystkie dwa razy na dobę przez tydzień; albo 40 mg raz na dobę z amoksycyliną 500 mg oraz metronidazolem 400 mg (lub 500 mg lub tynidazolem 500 mg), wszystkie trzy razy na dobę przez tydzień. Przy utrzymywaniu się zakażenia H. pylori po zakończeniu kuracji leczenie można powtórzyć. Owrzodzenia żołądka i dwunastnicy związane ze stosowaniem NLPZ: zalecane 20 mg jeden raz na dobę. U większości pacjentów wygojenie zmian następuje w ciągu czterech tygodni, a przy braku pełnego wygojenia po wstępnej serii proces zachodzi zwykle w kolejnych czterech tygodniach leczenia. Profilaktyka u pacjentów z podwyższonym ryzykiem: u pacjentów z wiekiem >60 lat, wcześniejszym występowaniem owrzodzeń żołądka i dwunastnicy oraz wcześniejszym występowaniem krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego – 20 mg jeden raz na dobę. Refluksowe zapalenie przełyku: zalecana dawka 20 mg raz na dobę. U większości pacjentów gojenie następuje w ciągu czterech tygodni, a przy braku wygojenia w pierwszym etapie proces zachodzi zwykle w kolejnych czterech tygodniach leczenia. W ciężkim refluksowym zapaleniu przełyku 40 mg raz na dobę, z wygojeniem zmian zwykle w ciągu ośmiu tygodni. Długotrwałe leczenie podtrzymujące po wygojeniu: 10 mg raz na dobę, w razie konieczności zwiększenie do 20–40 mg raz na dobę. Objawowa choroba refluksowa przełyku: zalecana dawka 20 mg raz na dobę; ze względu na możliwą odpowiedź na dawkę 10 mg na dobę wskazane jest rozważenie indywidualnego dostosowania dawkowania. Brak kontroli objawów po czterech tygodniach leczenia dawką 20 mg na dobę wymaga dalszych badań diagnostycznych. Zespół Zollingera-Ellisona: dawkowanie dobierane indywidualnie, leczenie kontynuowane dopóki istnieją wskazania kliniczne; zalecana dawka początkowa 60 mg na dobę. U ponad 90% pacjentów skuteczne jest leczenie podtrzymujące dawką w zakresie od 20 mg do 120 mg na dobę. Dawki większe niż 80 mg na dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych. DZIECI I MŁODZIEŻ Dzieci w wieku powyżej 1 roku i o masie ciała ≥10 kg – refluksowe zapalenie przełyku oraz leczenie objawowe zgagi i zarzucania kwaśnej treści żołądkowej w chorobie refluksowej przełyku. Dawkowanie wg masy ciała: wiek ≥1 rok, masa 10–20 kg: 10 mg raz na dobę, w razie konieczności zwiększenie do 20 mg na dobę; wiek ≥2 lata, masa >20 kg: 20 mg raz na dobę, w razie konieczności zwiększenie do 40 mg na dobę. Czas leczenia refluksowego zapalenia przełyku: 4–8 tygodni. W leczeniu objawowym zgagi i zarzucania kwaśnej treści żołądkowej: 2–4 tygodnie; przy braku kontroli objawów po tym czasie konieczne dalsze badania diagnostyczne. Dzieci w wieku powyżej 4 lat i młodzież – wrzody dwunastnicy wywołane przez Helicobacter pylori: wybór terapii skojarzonej wg krajowych, regionalnych i lokalnych wytycznych lekooporności, czas leczenia najczęściej 7 dni, niekiedy do 14 dni. Leczenie nadzorowane przez lekarza-specjalistę. Dawkowanie wg masy ciała: 15–30 kg: 10 mg + amoksycylina 25 mg/kg mc. + klarytromycyna 7,5 mg/kg mc., wszystkie dwa razy na dobę przez tydzień; 31–40 kg: 20 mg + amoksycylina 750 mg + klarytromycyna 7,5 mg/kg mc., wszystkie dwa razy na dobę przez tydzień; >40 kg: 20 mg + amoksycylina 1 g + klarytromycyna 500 mg, wszystkie dwa razy na dobę przez tydzień. POPULACJE SZCZEGÓLNE Niewydolność nerek: nie jest konieczna zmiana dawkowania. Niewydolność wątroby: wystarczająca może być dawka dobowa 10–20 mg. Podeszły wiek: nie jest konieczna zmiana dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na podstawione benzoimidazole - jednoczesne stosowanie z nelfinawirem - jednoczesne przyjmowanie atazanawiru, ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia jego stężenia - skojarzenie z klarytromycyną u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby Ostrożnie: - objawy alarmowe (niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, dysfagia, krwiste wymioty lub smoliste stolce) oraz podejrzenie owrzodzenia żołądka – ryzyko maskowania i opóźnienia rozpoznania nowotworu - jednoczesne podawanie z atazanawirem (niezalecane; przy konieczności – kontrola kliniczna, dawka omeprazolu nie większa niż 20 mg) - jednoczesne stosowanie z klopidogrelem (niezalecane) - długotrwałe leczenie u osób ze zmniejszonymi rezerwami lub czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 - ryzyko ciężkiej hipomagnezemii przy stosowaniu przez co najmniej trzy miesiące, a u większości pacjentów w ciągu roku - długotrwałe leczenie lub skojarzenie z digoksyną albo lekami wywołującymi hipomagnezemię, np. diuretykami – wskazana kontrola stężenia magnezu - ryzyko ciężkich skórnych reakcji polekowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka, DRESS, ostra uogólniona osutka krostkowa) - zwiększone ryzyko złamań biodra, nadgarstka i kręgosłupa przy dużych dawkach i długotrwałym leczeniu (>1 rok), głównie u osób w podeszłym wieku - ryzyko wystąpienia podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego, zwłaszcza w miejscach eksponowanych na słońce - ryzyko ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek mogącego prowadzić do niewydolności nerek - zwiększone ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego bakteriami Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych także Clostridium difficile - długoterminowe leczenie u dzieci z chorobami przewlekłymi (niezalecane) - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy

Metabolizm i punkt uchwytu interakcji: metabolizowany przez układ cytochromu P450, głównie izoenzym CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4; inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą wpływać na ekspozycję na omeprazol i inne inhibitory pompy protonowej. Jest przy tym umiarkowanym inhibitorem CYP2C19, wobec czego metabolizm jednocześnie stosowanych substancji czynnych będących substratami tego izoenzymu może być zmniejszony, a ogólnoustrojowa ekspozycja na te leki może ulec zwiększeniu; dotyczy to m.in. R-warfaryny oraz innych antagonistów witaminy K, cylostazolu, diazepamu i fenytoiny. Wpływ innych leków na omeprazol: substancje hamujące CYP2C19 lub CYP3A4 (klarytromycyna, worykonazol) mogą zwiększać stężenie omeprazolu w surowicy przez zmniejszenie tempa jego metabolizmu. Worykonazol powodował ponad dwukrotny wzrost ekspozycji na omeprazol. Ponieważ wysokie dawki są dobrze tolerowane, zasadniczo modyfikacja dawki nie jest konieczna, jednak dostosowanie dawki należy rozważyć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz gdy wskazane jest leczenie długotrwałe. Odwrotnie, induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (ryfampicyna, dziurawiec) mogą zmniejszać stężenie omeprazolu w surowicy przez przyspieszenie tempa jego metabolizmu. Leki o wchłanianiu zależnym od pH: przez zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego omeprazol może zwiększać lub zmniejszać wchłanianie substancji czynnych, których wchłanianie jest zależne od pH treści żołądkowej. Wchłanianie pozakonazolu, erlotynibu, ketokonazolu oraz itrakonazolu jest istotnie zmniejszone i z tego względu ich skuteczność kliniczna może być mniejsza; w odniesieniu do pozakonazolu oraz erlotynibu należy unikać ich jednoczesnego stosowania z omeprazolem. Opisano też możliwość nasilenia wchłaniania digoksyny – jednoczesne podanie omeprazolu 20 mg/dobę zwiększało biodostępność digoksyny o 10%, a objawy toksyczności digoksyny obserwowano rzadko. Ostrożność zaleca się przy dużych dawkach omeprazolu u osób w podeszłym wieku, z kontrolą działania terapeutycznego digoksyny. Inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z nelfinawirem jest przeciwwskazane – omeprazol 40 mg raz na dobę zmniejsza średnią ekspozycję na nelfinawir o około 40%, a na jego czynny metabolit M8 o około 75–90%. Skojarzenie z atazanawirem nie jest zalecane; omeprazol 40 mg/dobę zmniejszał ekspozycję na atazanawir (z rytonawirem) o 75%, przy czym zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensuje tego wpływu. Odmiennie, jednoczesne podawanie z sakwinawirem/rytonawirem zwiększało stężenie sakwinawiru w osoczu o około 70% i było dobrze tolerowane przez pacjentów z zakażeniem wirusem HIV. Klopidogrel: w badaniu skrzyżowanym omeprazol (80 mg podawany w tym samym czasie co klopidogrel) przez 5 dni zmniejszał ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o 46% w 1. dniu i o 42% w 5. dniu. Hamowanie agregacji płytek było mniejsze – o 47% po 24 godzinach i o 30% w 5. dniu. Rozdzielenie pór podawania nie zapobiegało interakcji, co prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem CYP2C19. Wobec niespójnych danych klinicznych co do poważnych incydentów krążeniowych, ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się jednoczesnego stosowania omeprazolu i klopidogrelu. Inne wybrane leki metabolizowane przez CYP2C19: omeprazol może wydłużać eliminację diazepamu, fenytoiny i warfaryny. Dla fenytoiny zaleca się kontrolowanie stężenia w osoczu podczas pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia omeprazolem oraz, w przypadku dostosowywania dawki fenytoiny, kontrolę i dalsze dostosowanie dawki po zakończeniu leczenia omeprazolem. Cylostazol: omeprazol 40 mg zwiększał Cmax oraz AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego głównych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%. Worykonazol stanowi interakcję dwukierunkową – przy jego skojarzeniu stężenie w osoczu obu leków może się zwiększyć. Takrolimus: opisywano zwiększenie jego stężenia w surowicy przy równoczesnym stosowaniu z omeprazolem; zaleca się dokładną kontrolę stężeń takrolimusa oraz czynności nerek (klirensu kreatyniny), a dawkowanie takrolimusa należy dostosowywać zależnie od potrzeb. Metotreksat: u niektórych pacjentów opisywano wzrost stężenia metotreksatu przy skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, a przy dużych dawkach metotreksatu należy rozważyć czasowe odstawienie omeprazolu.

Dane z trzech prospektywnych badań epidemiologicznych (obejmujących ponad 1000 przypadków ekspozycji) wykazują brak niepożądanych oddziaływań omeprazolu na ciążę lub na stan zdrowia płodu/noworodka. Omeprazol może być stosowany podczas ciąży. Laktacja: przenika do mleka matki, lecz nie ma zagrożenia niekorzystnego oddziaływania na dziecko podczas stosowania w dawkach terapeutycznych. Płodność: badania na zwierzętach z podawaną doustnie racemiczną mieszaniną omeprazolu nie wykazały wpływu na płodność.

Prawdopodobnie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe jest jednak wystąpienie działań niepożądanych, takich jak odczucie zawrotu głowy oraz zaburzenia widzenia. W przypadku ich wystąpienia pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie po podaniu doustnym szybkie, maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1–2 h; wchłanianie zachodzi w jelicie cienkim w ciągu 3–6 h. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Substancja jest nietrwała w środowisku kwaśnym; wchłanianie zależne od dawki – zwiększenie powyżej 40 mg podnosi stężenia w osoczu w sposób nieliniowy z powodu wysycalnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Biodostępność po pojedynczej dawce doustnej ok. 40%, przy podawaniu wielokrotnym raz na dobę wzrasta do ok. 60%. Dystrybucja: objętość dystrybucji u osób zdrowych ok. 0,3 l/kg mc.; wiązanie z białkami osocza ok. 97%. Metabolizm: całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450, głównie przez polimorficzny izoenzym CYP2C19 (główny metabolit – hydroksyomeprazol), a częściowo przez CYP3A4 (powstawanie sulfonu omeprazolu). Metabolity są nieaktywne. Wydalane głównie z moczem, w mniejszym stopniu z żółcią; okres półtrwania w osoczu ok. 0,5–3 h. Prawie 80% dawki doustnej wydalane w postaci metabolitów z moczem, reszta w kale, głównie z żółcią. Polimorfizm CYP2C19: brak czynnego enzymu u ok. 3% populacji kaukaskiej i 15–20% populacji azjatyckich (osoby słabo metabolizujące), u których metabolizm katalizowany jest głównie przez CYP3A4. U słabo metabolizujących AUC po dawce 20 mg 5–10-krotnie większe, a Cmax 3–5-krotnie większe niż u szybko metabolizujących, jednak bez konsekwencji dla dawkowania. Nieliniowość: AUC zwiększa się przy podawaniu dawek wielokrotnych, zależnie od dawki, dając nieliniową zależność dawka–AUC; wynika to ze zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie wskutek hamowania CYP2C19 przez omeprazol i (lub) jego metabolity. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka, w tym biodostępność ogólnoustrojowa i tempo eliminacji, pozostaje niezmieniona; biodostępność nie jest istotnie zmieniona u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm upośledzony, co skutkuje zwiększeniem AUC; brak tendencji do kumulacji przy podawaniu raz na dobę. Wskazane zmniejszenie dawki – maksymalna dawka dobowa doustna 20 mg, a dawka dożylna 10–20 mg na dobę uznawana za wystarczającą. Osoby w podeszłym wieku: tempo metabolizmu nieco zmniejszone (wiek 75–79 lat); biodostępność może być zwiększona u osób w podeszłym wieku oraz w niektórych grupach etnicznych, np. u Chińczyków. Dzieci: u dzieci od 1. roku życia uzyskiwano stężenia w osoczu podobne jak u dorosłych; u dzieci poniżej 6. miesiąca klirens jest niski wskutek małej zdolności metabolizowania.