Onasemnogen abeparwowek

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego; kod ATC M09AX09. Terapia genowa. Onasemnogen abeparwowek wprowadza do transdukowanych komórek funkcjonalną kopię genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (SMN1), oddziałując na pierwotną, monogeniczną przyczynę choroby. Dostarczenie alternatywnego źródła ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych ma promować przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych. Budowa i sposób dostarczania transgenu: niereplikujący, rekombinowany wektor AAV wykorzystujący kapsyd AAV9 do dostarczenia stabilnego, w pełni funkcjonującego ludzkiego transgenu SMN. Kapsyd AAV9 przenika przez barierę krew–mózg i transdukuje neurony ruchowe. Nie wiadomo, aby wirus AAV9 wywoływał choroby u ludzi. Transgen wprowadzany jest do komórek docelowych jako samouzupełniająca się dwuniciowa cząsteczka. Ekspresja i utrzymywanie się: gen SMN1 utrzymuje się w postaci episomalnego DNA w jądrze komórek transdukowanych i oczekuje się jego stabilnej, długotrwałej ekspresji w komórkach pomitotycznych. Ekspresję transgenu aktywuje konstytutywny promotor (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i beta-aktyny kurczaka), co zapewnia ciągłą i utrzymującą się ekspresję białka SMN. Podstawy mechanizmu działania potwierdzają wyniki badań nieklinicznych oraz dane dotyczące biodystrybucji u ludzi.

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1: postać z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1; oraz postać z nie więcej niż 3 kopiami genu SMN2.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - obecność przeciwciał przeciw AAV9 powyżej 1:50, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności podania w takich przypadkach - u pacjentów z ciężkim osłabieniem siły mięśniowej i niewydolnością oddechową, podłączonych na stałe do respiratora oraz bez zdolności połykania – znacznie zmniejszone korzyści z leczenia - ryzyko reakcji związanych z wlewem, w tym reakcji anafilaktycznych, w trakcie i wkrótce po infuzji - ryzyko hepatotoksyczności o podłożu immunologicznym oraz ostrego ciężkiego uszkodzenia i ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadków śmiertelnych - u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby lub ostrym wirusowym zakażeniem wątroby, ze zwiększonym ryzykiem ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby - u dzieci o większej masie ciała – większa częstość zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT - ryzyko przemijającej małopłytkowości, z najniższymi wartościami płytek krwi w pierwszym tygodniu po wlewie - ryzyko zwiększenia stężenia sercowej troponiny I, mogącego wskazywać na uszkodzenie mięśnia sercowego – kontrola przed wlewem i monitorowanie - ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej, zagrażającego życiu stanu z małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji, w tym przypadki śmiertelne - ryzyko poważnej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej – nie rozpoczynać leczenia w trakcie aktywnych zakażeń ostrych ani przewlekłych niepoddających się leczeniu, do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego - schemat immunomodulujący może osłabiać odpowiedź immunologiczną na zakażenia, potencjalnie prowadząc do cięższego przebiegu - możliwość niedoczynności kory nadnerczy przy długotrwałym leczeniu kortykosteroidami lub zwiększeniu ich dawki - teoretyczne ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji DNA wektora AAV z genomem - tymczasowe usuwanie z organizmu, głównie z wydalinami, wymagające przestrzegania higieny rąk przez co najmniej 1 miesiąc po leczeniu - wykluczenie z oddawania krwi, narządów, tkanek i komórek do transplantacji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z substancjami o działaniu hepatotoksycznym są ograniczone, a bezpieczeństwo w takim skojarzeniu nie zostało określone. Ograniczone jest również doświadczenie z równoczesnym stosowaniem środków ukierunkowanych na SMA 5q. Szczepienia: kalendarz szczepień w miarę możliwości koryguje się tak, aby uwzględnić leczenie kortykosteroidem przed wlewem i po nim. W trakcie immunosupresyjnych dawek steroidów (≥ 2 tygodnie codziennego podawania 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub równoważnika) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej. Zalecane jest sezonowe leczenie profilaktyczne przeciw zakażeniom syncytialnym wirusem oddechowym (RSV).

Najczęściej: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (24,2%), toksyczne działania na wątrobę (9,1%), wymioty (8,1%), małopłytkowość (6,1%), zwiększenie stężenia troponiny (5,1%) i gorączka (5,1%). Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Obejmuje ono: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia amoniaku, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: małopłytkowość; wymioty; toksyczne działania na wątrobę; gorączka; zwiększenie stężenia troponiny. Małopłytkowość obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. Toksyczne działania na wątrobę obejmują stłuszczenie wątroby i hipertransaminazemię. Niezbyt często: mikroangiopatia zakrzepowa; reakcje anafilaktyczne; ostra niewydolność wątroby; reakcje związane z infuzją. W przypadku mikroangiopatii zakrzepowej i ostrej niewydolności wątroby odnotowano przypadki śmiertelne. Zaburzenia wątroby: zwiększoną aktywność aminotransferaz > 2 × górna granica normy (a w niektórych przypadkach > 20 × GGN) obserwowano u 31% pacjentów leczonych zalecaną dawką. Pacjenci ci nie mieli objawów klinicznych i u żadnego z nich nie wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy zazwyczaj ustępowało w wyniku leczenia prednizolonem i pacjenci powracali do stanu sprzed wystąpienia zaburzeń bez następstw klinicznych. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki dzieci, u których wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej niewydolności wątroby (np. żółtaczka, koagulopatia, encefalopatia) zazwyczaj w ciągu 2 miesięcy leczenia, pomimo otrzymywania kortykosteroidów przed i po infuzji; zgłaszano występowanie ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem. Małopłytkowość: przemijająca, obserwowana w różnych punktach czasowych po podaniu dawki, wracająca do normalnego poziomu w ciągu dwóch tygodni. Zmniejszenie liczby płytek krwi było bardziej nasilone w pierwszym tygodniu leczenia.

Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie ciąży lub karmienia piersią; nie przeprowadzono także badań wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze u zwierząt.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Eliminacja głównie z kałem; DNA wektora wykrywane w próbkach oceniających wydalanie po wlewie, przy czym wydalanie odbywa się przede wszystkim z kałem. Szczyt wydalania z kałem w ciągu 7 dni po podaniu dawki, a ze śliną, moczem i wydzieliną z nosa w ciągu 2 dni. Większość wektora wydalana w ciągu 30 dni po podaniu. Biodystrybucja: największe stężenie wektora DNA w wątrobie. Wektor wykrywany także w śledzionie, sercu, trzustce, węźle chłonnym pachwinowym, mięśniach szkieletowych, nerwach obwodowych, nerce, płucu, jelitach, gonadach, rdzeniu kręgowym, mózgu i grasicy. Ekspresja białka SMN uogólniona – w neuronach ruchowych rdzenia kręgowego, komórkach neuronowych i glejowych mózgu oraz w sercu, wątrobie, mięśniach szkieletowych i innych tkankach.