Ondansetron

Antagonista receptora serotoninowego (5-HT3); silny, wysoce selektywny antagonista receptora 5-HT3. Grupa: leki przeciwwymiotne i leki zapobiegające nudnościom. Nie wyjaśniono jeszcze dokładnego mechanizmu działania przeciw nudnościom i wymiotom. Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5-HT w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny przez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego przez receptory 5-HT3; ondansetron hamuje powstanie tego odruchu. Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również powodować uwolnienie 5-HT w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może również spowodować wystąpienie wymiotów pochodzenia ośrodkowego. Działanie w nudnościach i wymiotach wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią jest prawdopodobnie uwarunkowane antagonistycznym wpływem na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Nudności i wymioty pooperacyjne: mechanizm nie jest znany, ale prawdopodobnie jest taki sam, jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez leczenie cytotoksyczne. Cechy dodatkowe: nie zaburza funkcjonowania psychomotorycznego i nie ma działania uspokajającego; nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu. Farmakokinetyka: maksymalne stężenia w osoczu występują po ok. 1,5 h po dawce doustnej 8 mg i po ok. 6 h po dawce doodbytniczej; bezwzględna biodostępność wynosi ok. 60%, głównie z powodu wątrobowego metabolizmu pierwszego przejścia. Substancja jest rozległe dystrybuowana w ustroju; ok. 70–75% frakcji osoczowej wiąże się z białkami. Metabolizowana w wątrobie wieloma szlakami enzymatycznymi; jest substratem izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, a także CYP1A2 i CYP2D6; mniej niż 5% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 3 h po podaniu doustnym lub pozajelitowym i ok. 6 h po podaniu doodbytniczym. Wpływ na EKG: w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w badaniu typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna) z udziałem 58 zdrowych osób dawki 8 mg i 32 mg podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut. Przy dawce 32 mg maksymalna średnia (górna granica 90% CI) różnica w QTcF względem placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) ms. Przy dawce 8 mg wyniosła ona 5,8 (7,8) ms. Nie odnotowano wartości QTcF powyżej 480 ms ani wydłużenia QTcF większego niż 60 ms; brak znaczących zmian odstępów PR i QRS.

Dorośli: leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię cytotoksyczną i radioterapię oraz zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. Dzieci i młodzież: leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy; zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca. W celu zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca zalecane jest podawanie w postaci wstrzyknięć dożylnych.

Nudności i wymioty po chemio-/radioterapii, dorośli: droga podania i dawka dobierane elastycznie, w zakresie 8–32 mg na dobę. Podanie doodbytnicze, doustne (tabletki lub syrop), dożylne lub domięśniowe. Chemio-/radioterapia o działaniu wymiotnym: 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (nie krótszym niż 30 s) lub domięśniowo bezpośrednio przed leczeniem, następnie 8 mg doustnie co 12 h. Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 h, leczenie doustne lub doodbytnicze kontynuuje się do 5 dni po zakończeniu cyklu. Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym (np. duże dawki cisplatyny): porównywalnie skuteczne schematy w ciągu pierwszych 24 h: pojedyncza dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (nie krócej niż 30 s) lub domięśniowym bezpośrednio przed chemioterapią; 8 mg dożylnie lub domięśniowo bezpośrednio przed chemioterapią, powtarzane w odstępie 2–4 h, albo w ciągłej infuzji dożylnej 1 mg/godzinę do 24 godzin. Alternatywnie: kolejne dwie dawki 8 mg dożylnie lub domięśniowo w odstępach czterogodzinnych. Maksymalna dawka początkowa 16 mg, rozcieńczona w 50–100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub innego zgodnego płynu i podana w infuzji trwającej nie krócej niż 15 min bezpośrednio przed chemioterapią; następnie w odstępach czterogodzinnych dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie (wstrzyknięcie nie krótsze niż 30 s) lub domięśniowo. Nie należy podawać pojedynczej dawki większej niż 16 mg ze względu na zależne od dawki zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT. Wybór schematu zależny od nasilenia wymiotów; skuteczność można zwiększyć przez dodanie przed chemioterapią pojedynczej dożylnej dawki 20 mg soli sodowej fosforanu deksametazonu. Dzieci i młodzież (chemioterapia, wiek ≥6 miesięcy): dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała (BSA) lub masy ciała. Całkowite dawki dobowe określone na podstawie masy ciała są zwykle większe niż obliczone na podstawie pola powierzchni ciała. Podawano w infuzji dożylnej rozcieńczonej w 25–50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, trwającej nie krócej niż 15 minut. Wg BSA: pojedyncza dawka dożylna 5 mg/m² bezpośrednio przed chemioterapią; dawka dożylna nie większa niż 8 mg; podawanie doustne można rozpocząć po 12 h i kontynuować do 5 dni; całkowita dawka w ciągu 24 h (w dawkach podzielonych) nie większa niż 32 mg. Schemat doustny wg BSA: poniżej 0,6 m²: 5 mg/m² dożylnie plus 2 mg w syropie po 12 h, następnie 2 mg co 12 h; ≥0,6 m² do ≤1,2 m²: 5 mg/m² dożylnie + 4 mg w syropie po 12 h, następnie 4 mg co 12 h; >1,2 m²: 5 mg/m² dożylnie + 8 mg w syropie lub tabletce po 12 h, następnie 8 mg co 12 h. Wg masy ciała: pojedyncza dawka dożylna 0,15 mg/kg bezpośrednio przed chemioterapią; dawka dożylna nie większa niż 8 mg; można podać dwie kolejne dawki dożylne w odstępach co 4 h; podawanie doustne rozpoczyna się po 12 h i kontynuuje do 5 dni. ≤10 kg: do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie w odstępach co 4 h, następnie 2 mg w syropie co 12 h; >10 kg: do 3 dawek 0,15 mg/kg dożylnie co 4 h, następnie 4 mg w syropie lub tabletkach co 12 h. Całkowita dawka w ciągu 24 h nie większa niż 32 mg. Do infuzji rozcieńcza się w 5% roztworze glukozy, 0,9% roztworze chlorku sodu lub innym zgodnym płynie i podaje w infuzji dożylnej przez co najmniej 15 minut. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 65–74 lat można stosować dawkowanie takie jak u pozostałych dorosłych. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych początkowa dawka dożylna nie powinna przekraczać 8 mg; po dawce początkowej można podać w odstępach nie krótszych niż czterogodzinne dwie dodatkowe dawki 8 mg dożylnie w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Wszystkie dawki dożylne rozcieńcza się w 50–100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub innego odpowiedniego płynu i podaje w infuzji trwającej nie krócej niż 15 minut. Nudności i wymioty pooperacyjne, dorośli – zapobieganie: pojedyncza dawka 4 mg domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym bezpośrednio przed wprowadzeniem do znieczulenia, lub pojedyncza dawka doustna 16 mg podana godzinę przed znieczuleniem. Leczenie: pojedyncza dawka 4–8 mg domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Dzieci i młodzież (pooperacyjne, wiek ≥1 miesiąca): powolne dożylne wstrzyknięcie (co najmniej 30 s) w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc., maksymalnie 4 mg, przed, w trakcie lub po wprowadzeniu do znieczulenia. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zaburzenia czynności nerek: dawki, odstępy między nimi oraz droga podania nie ulegają zmianie. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i wydłużenie okresu półtrwania. Nie należy stosować więcej niż 8 mg na dobę; zaleca się podanie dożylne lub doustne. Powolny metabolizm sparteiny i debryzochiny: okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie, dawki wielokrotne powodują taki sam poziom ekspozycji jak u pozostałych pacjentów; nie jest konieczna zmiana dawki dobowej ani częstości podawania. Sposób podania: do wstrzyknięć dożylnych, wlewów dożylnych po rozcieńczeniu lub wstrzyknięć domięśniowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne selektywne antagonisty receptora 5HT3 (np. granisetron, dolasetron) - jednoczesne stosowanie z apomorfiną Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby (zmniejszony klirens wątrobowy i wydłużony okres półtrwania – konieczne dostosowanie dawki dobowej) - wrodzony zespół wydłużenia odstępu QT – należy unikać stosowania - stany z istniejącym lub możliwym wydłużeniem odstępu QT, w tym zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia oraz jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT lub zaburzających elektrolity - nieskorygowana hipokaliemia i hipomagnezemia (należy wyrównać przed leczeniem) - jednoczesne stosowanie z lekami serotonergicznymi (SSRI, SNRI) – ryzyko zespołu serotoninowego - podostra niedrożność jelit (wydłużenie czasu pasażu jelitowego) - stan po operacji usunięcia migdałków (możliwe maskowanie utajonego krwawienia) - ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego, zwłaszcza przy podaniu dożylnym - dzieci i młodzież otrzymujące jednocześnie leki chemioterapeutyczne o działaniu toksycznym na wątrobę (monitorowanie czynności wątroby)

Ondansetron nie indukuje ani nie hamuje układu izoenzymów cytochromu P450; jest natomiast metabolizowany przez liczne izoenzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Wskutek zaangażowania wielu enzymów zahamowanie lub zmniejszenie aktywności jednego z nich (np. genetycznie uwarunkowany niedobór) jest zwykle kompensowane przez pozostałe, co przekłada się na małą lub nieistotną zmianę całkowitego klirensu i zapotrzebowania na dawkę. Silne induktory CYP3A4 – fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna – zwiększają klirens ondansetronu podanego doustnie i obniżają jego stężenie we krwi. Wcześniejsze podanie ryfampicyny zmniejszało pole pod krzywą stężenia doustnego ondansetronu o 65%, a dożylnego o 48%, co może osłabiać skuteczność przeciwwymiotną. Leki wydłużające odstęp QT i zaburzające gospodarkę elektrolitową: wymagają ostrożności, gdyż jednoczesne stosowanie z ondansetronem może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Łączne stosowanie z lekami kardiotoksycznymi (antracykliny – doksorubicyna, daunorubicyna, trastuzumab), antybiotykami (erytromycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol), przeciwarytmicznymi (amiodaron) oraz β-adrenolitycznymi (atenolol, tymolol) może zwiększać ryzyko arytmii. Leki serotoninergiczne (SSRI, SNRI): po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy (zmiany stanu psychicznego, chwiejność autonomiczna, aberracje nerwowo-mięśniowe) przy jednoczesnym stosowaniu z ondansetronem. Apomorfina: jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane z powodu zgłaszanych przypadków głębokiego niedociśnienia i utraty świadomości. Tramadol: dane z badań o małej liczbie uczestników wskazują, że ondansetron może osłabiać przeciwbólowe działanie tramadolu. Brak interakcji: nie stwierdzono interakcji z alkoholem, temazepamem, furosemidem, tramadolem, alfentanylem, propofolem, morfiną, lidokainą i tiopentalem. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie ondansetronu podanego doustnie.

Klasa antagonistów 5-HT3, w tym ondansetron, może wywoływać ból głowy, uczucie zaczerwienienia lub gorąca, czkawkę oraz zaparcia. Sporadycznie występuje przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko: reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, w tym anafilaksja. Rzadko również ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, tachykardia i bradykardia. Podczas szybkiego wstrzyknięcia dożylnego opisywano zawroty głowy oraz przemijające zaburzenia widzenia, np. niewyraźne widzenie (bardzo rzadko przejściową ślepotę). Bardzo rzadko, głównie przy podaniu dożylnym, notowano przemijające zmiany w EKG, w tym wydłużenie odstępu QT. Notowano ponadto drgawki oraz zaburzenia ruchowe, w tym reakcje pozapiramidowe, takie jak dystonia, dyskineza i napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych. Występowały także wysypka i pokrzywka. Mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a miejscowe uczucie pieczenia jest częste po podaniu czopków. Objawy ze strony układu pokarmowego – często: ondansetron wydłuża czas pasażu w jelicie grubym oraz może wywoływać zaparcia u niektórych pacjentów. Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby. Zdarzenia te obserwowano często u pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: reakcje nadwrażliwości wokół miejsca wstrzyknięcia (np. wysypka, pokrzywka, świąd), czasami wzdłuż żyły, do której podano preparat. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – często: miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia dożylnego. Zaburzenia naczyniowe – często: uczucie ciepła lub uderzenia gorąca; niezbyt często: niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: czkawka. Przejściowa utrata wzroku: w pojedynczych przypadkach u pacjentów przyjmujących środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatynę; w większości zgłaszanych przypadków zaburzenia ustąpiły po 20 minutach. Niektóre przypadki przemijającej ślepoty zgłaszano jako pochodzące z kory mózgowej. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest porównywalny do profilu występującego u dorosłych.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się rozważenie skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji. Ciąża: na podstawie doświadczenia z badań epidemiologicznych podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze ciąży wywołuje deformacje twarzoczaszki. W jednym z badań kohortowych obejmującym 1,8 miliona kobiet w pierwszym trymestrze ciąży stosowanie ondansetronu powiązano ze zwiększonym ryzykiem deformacji twarzoczaszki (3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne 1,24; 95% CI 1,03–1,48). Dostępne badania epidemiologiczne w zakresie deformacji serca wykazują sprzeczne wyniki. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie niepożądane działanie dotyczące toksyczności reprodukcyjnej. Przeciwwskazany w pierwszym trymestrze ciąży – ondansetronu nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży. Laktacja: brak danych dotyczących wydzielania ondansetronu do mleka kobiecego. Badania wykazały, że ondansetron przenika do mleka zwierząt w okresie laktacji. Z tego względu zalecane jest, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Płodność: brak informacji dotyczących wpływu ondansetronu na płodność u ludzi; nie wykazano wpływu na płodność u badanych zwierząt.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W testach psychomotorycznych nie upośledza sprawności ani nie wywołuje sedacji, co jest zgodne z profilem farmakologicznym cząsteczki.

Wchłanianie: po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu – około 30 ng/ml – jest osiągane średnio 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg; przy dawkach większych niż 8 mg ogólnoustrojowa ekspozycja zwiększa się w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki, co może odzwierciedlać niewielkie zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy większych doustnych dawkach. Średnia biodostępność u zdrowych mężczyzn po pojedynczej tabletce 8 mg wynosi w przybliżeniu 55–60%. Biodostępność po podaniu doustnym zwiększa się nieznacznie w obecności pokarmu, ale nie zmienia się pod wpływem leków zobojętniających. Po podaniu rektalnym maksymalne stężenie w osoczu występuje około 6 godzin po dawce. Po infuzji dożylnej 4 mg trwającej 5 minut uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 65 ng/ml. Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie w osoczu – około 25 ng/ml – jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia; domięśniowe i dożylne podanie daje równoważną ekspozycję układową. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (70–76%). Metabolizm: ondansetron jest w dużym stopniu usuwany z krążenia poprzez liczne szlaki enzymatyczne metabolizmu wątrobowego. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez różne enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2 i CYP2D6. Ondansetron nie wydaje się indukować ani hamować układu izoenzymów cytochromu P450; induktory lub inhibitory tych izoenzymów mogą zmieniać klirens i okres półtrwania ondansetronu, jednak na podstawie dostępnych danych nie zaleca się modyfikacji dawki. Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu. Eliminacja: mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Końcowy okres półtrwania wynosi około 3 godzin po podaniu doustnym lub pozajelitowym oraz około 6 godzin po podaniu rektalnym. Właściwości farmakokinetyczne pozostają niezmienione po podaniu dawki wielokrotnej. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym bądź dożylnym ogólnoustrojowy klirens jest znacząco zmniejszony, okres półtrwania wydłużony (15–32 godziny), a biodostępność po podaniu doustnym bliska 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedwątrobowy. W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby zaleca się, aby całkowita dawka dobowa nie przekraczała 8 mg. W ciężkiej niewydolności wątroby wskazane jest ograniczenie do dawkowania raz na dobę. Nie oceniono farmakokinetyki po podaniu w postaci czopków u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/minutę) po podaniu dożylnym zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i objętość dystrybucji są zmniejszone, co powoduje niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godziny). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających regularnych hemodializ (badania między dializami) właściwości farmakokinetyczne po podaniu dożylnym nie ulegają znaczącym zmianom. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy poddanych zabiegom operacyjnym klirens znormalizowany względem masy ciała był zmniejszony o około 30% w stosunku do pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy, ale porównywalny z pacjentami w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u pacjentów w wieku od 1 do 4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godzin w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. U dzieci w wieku od 3 do 12 lat poddanych planowym zabiegom w znieczuleniu ogólnym bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji były zmniejszone w porównaniu z dorosłymi; oba parametry zwiększały się liniowo proporcjonalnie do masy ciała, a u dzieci w wieku 12 lat osiągały wartości zbliżone do obserwowanych u młodych dorosłych. Dawkowanie zależne od masy ciała uwzględnia zmiany związane z wiekiem i jest skuteczne w normalizowaniu ogólnoustrojowej ekspozycji u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku: wczesne badania I fazy u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania, jednak duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami poniżej 65 lat a osobami w wieku 65 lat i powyżej. Przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Różnice zależne od płci: u kobiet większa jest szybkość i stopień wchłaniania po podaniu doustnym, zaś mniejszy klirens ogólnoustrojowy i mniejsza objętość dystrybucji (skorygowana względem masy ciała).