Orlistat

Lek przeciw otyłości działający obwodowo. Silny, specyficzny i długo działający inhibitor lipaz przewodu pokarmowego; działa w świetle żołądka i jelita cienkiego, wiążąc się z aktywnym miejscem serynowym lipazy żołądkowej i trzustkowej. Zablokowany enzym nie hydrolizuje triglicerydów pokarmowych do wchłanialnych wolnych kwasów tłuszczowych i monoglicerydów. W efekcie ogranicza wchłanianie tłuszczu pochodzącego z pożywienia. W dawce 60 mg trzy razy na dobę blokuje wchłanianie ok. 25% tłuszczu zawartego w pożywieniu. Zwiększenie zawartości tłuszczu w stolcu pojawia się już po 24–48 h od zastosowania, a po odstawieniu wraca do wartości sprzed leczenia po 48–72 h.

Otyłość (BMI ≥30 kg/m²) – w skojarzeniu z umiarkowanie niskokaloryczną dietą. Nadwaga (BMI ≥28 kg/m²) ze współistniejącymi czynnikami ryzyka. Redukcja masy ciała u dorosłych z nadwagą; łącznie z umiarkowanie niskokaloryczną dietą o zmniejszonej zawartości tłuszczu. Leczenie należy przerwać, gdy po 12 tygodniach nie uzyskano zmniejszenia masy ciała o co najmniej 5% względem wartości wyjściowej.

Dorośli: doustnie 120 mg bezpośrednio przed posiłkiem, w trakcie lub w ciągu godziny po każdym głównym posiłku, popijając wodą; alternatywnie 60 mg trzy razy na dobę, nie więcej niż trzy kapsułki po 60 mg na dobę. Dawka większa niż 120 mg trzy razy na dobę nie zwiększa korzyści. Przy pominięciu posiłku lub posiłku beztłuszczowym dawkę należy opuścić. Dieta: zrównoważona, umiarkowanie niskokaloryczna, z ok. 30% kalorii z tłuszczów, bogata w owoce i warzywa; dobowe spożycie tłuszczów, węglowodanów i białek rozłożone na 3 główne posiłki. Dieta i aktywność fizyczna są ważnym elementem odchudzania; zaleca się ich wdrożenie przed rozpoczęciem leczenia. Efekt: zwiększenie zawartości tłuszczu w stolcu pojawia się po 24–48 h od zastosowania, a po odstawieniu wraca do wartości sprzed leczenia po 48–72 h. Szczególne grupy: brak badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek, u dzieci oraz u osób w podeszłym wieku. Brak wskazań do stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przewlekły zespół złego wchłaniania - cholestaza - ciąża - karmienie piersią - równoczesne stosowanie cyklosporyny - równoczesne stosowanie warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych Ostrożnie: - cukrzyca typu 2 (mniejszy ubytek masy ciała, możliwa konieczność ścisłej kontroli leczenia przeciwcukrzycowego) - przewlekła choroba nerek lub zmniejszona objętość krwi (ryzyko nefropatii szczawianowej i niewydolności nerek) - niedoczynność tarczycy i jednoczesne stosowanie lewotyroksyny - padaczka i jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych (ryzyko napadów drgawkowych) - jednoczesne stosowanie leków przeciwretrowirusowych w zakażeniu HIV (zmniejszenie ich skuteczności) - jednoczesne stosowanie amiodaronu - dieta o dużej zawartości tłuszczu (nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego) - ciężka biegunka osłabiająca działanie doustnych środków antykoncepcyjnych - jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych lub zmniejszających stężenie cholesterolu

Cyklosporyna: obserwowano zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu oraz zaraportowano kilka przypadków obniżenia stężenia cyklosporyny w czasie jednoczesnego stosowania orlistatu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności immunosupresyjnej. Skojarzenie niezalecane, a równoczesne stosowanie z cyklosporyną przeciwwskazane; wskazana częstsza kontrola pacjentów zarówno po rozpoczęciu leczenia orlistatem, jak i po jego odstawieniu, a stężenia cyklosporyny w osoczu należy monitorować do czasu ich stabilizacji. Doustne leki przeciwzakrzepowe: podczas jednoczesnego podawania z orlistatem warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych należy monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR); równoległe przyjmowanie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane. Akarboza: wobec braku badań farmakokinetycznych nad interakcjami należy unikać jednoczesnego podawania z akarbozą. Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach: leczenie orlistatem może zaburzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K), choć u ogromnej większości pacjentów przyjmujących przez cztery lata orlistat stężenia witamin A, D, E i K oraz beta-karotenu pozostawały w granicach normy; preparaty wielowitaminowe należy przyjmować co najmniej 2 godziny po orlistacie lub przed snem. Amiodaron: po podaniu jednorazowej dawki amiodaronu w czasie jednoczesnego przyjmowania orlistatu u kilku zdrowych ochotników zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia amiodaronu w osoczu; znaczenie kliniczne u chorych leczonych amiodaronem pozostaje nieznane, lecz w niektórych przypadkach może stać się klinicznie istotne, wobec czego uzasadnione jest wzmożone monitorowanie kliniczne i badaniami EKG. Może zajść konieczność dostosowania dawki amiodaronu. Leki przeciwpadaczkowe (walproinian, lamotrygina): doniesienia o wystąpieniu drgawek u chorych leczonych równocześnie orlistatem i lekami przeciwpadaczkowymi, np. walproinianem, lamotryginą, przy czym nie można wykluczyć związku przyczynowego tych drgawek z interakcją między lekami; orlistat może zmniejszać absorpcję leków przeciwpadaczkowych, prowadząc do wystąpienia drgawek; wskazane monitorowanie zmian częstości i (lub) ciężkości napadów drgawek. Lewotyroksyna: możliwa niedoczynność tarczycy i (lub) zmniejszona kontrola hipotyreozy, spowodowana zmniejszoną absorpcją soli jodu i (lub) lewotyroksyny. Leki przeciwretrowirusowe (HIV), przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne (w tym lit) oraz benzodiazepiny: zgłaszano zmniejszenie skuteczności leków przeciwretrowirusowych stosowanych w HIV, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych (w tym litu) oraz benzodiazepin, zbieżne w czasie z rozpoczęciem terapii orlistatem u pacjentów z uprzednio właściwie dobranym leczeniem; orlistat może zmniejszać wchłanianie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zakażeń HIV i negatywnie wpływać na ich skuteczność. Leczenie orlistatem można rozpoczynać tylko po dokładnym rozważeniu możliwych skutków jego działania w tych grupach pacjentów. Doustne środki antykoncepcyjne: w specyficznych badaniach nad interakcjami nie wykazano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, jednak orlistat może pośrednio zmniejszać ich biodostępność i w pojedynczych przypadkach prowadzić do nieplanowanego zajścia w ciążę; dodatkowa metoda antykoncepcji zalecana w przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki. Brak istotnych interakcji: w specyficznych badaniach nad interakcjami nie stwierdzono interakcji z amitryptyliną, atorwastatyną, pochodnymi biguanidu, digoksyną, fibratami, fluoksetyną, losartanem, fenytoiną, fenterminą, prawastatyną, nifedypiną (GITS i o przedłużonym uwalnianiu), sybutraminą oraz alkoholem.

Dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wynikające z farmakologicznego hamowania wchłaniania tłuszczu z pożywienia; na ogół mają łagodny przebieg i przemijający charakter, występują przeważnie we wczesnej fazie leczenia (w ciągu 3 miesięcy), a u większości pacjentów mają charakter jednorazowy. Spożywanie żywności ubogiej w tłuszcze zmniejsza prawdopodobieństwo ich wystąpienia. Częstość działań niepożądanych zmniejsza się po dłuższym okresie stosowania. Bardzo często: plamienie tłuszczowe z odbytu; gazy z wydzieliną; parcie na stolec; tłuszczowe, oleiste stolce; wzdęcie z oddawaniem gazów; płynne stolce; bóle brzucha i dyskomfort; ból głowy; zakażenia górnych dróg oddechowych; grypa. Często: częstsze oddawanie stolca; ból odbytu i dyskomfort; luźne stolce; nietrzymanie stolca; uczucie rozpierania; choroby zębów; choroby dziąseł; zakażenia dolnych dróg oddechowych; zakażenia dróg moczowych; zmęczenie; nieregularne miesiączkowanie; lęk (niepokój). U otyłych chorych na cukrzycę typu 2 bardzo często: hipoglikemia. Częstość nieznana (raporty porejestracyjne): krwawienie z odbytu; uchyłkowatość; zapalenie trzustki; reakcje nadwrażliwości (świąd, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli oraz anafilaksja); występowanie pęcherzy (wykwity pęcherzowe). W obrębie wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa; zapalenie wątroby o możliwym ciężkim przebiegu – raportowano przypadki zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby. W obrębie nerek: nefropatia szczawianowa, która może prowadzić do niewydolności nerek. W badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i fosfatazy zasadowej; obniżenie aktywności protrombiny, podwyższenie INR i zaburzenie leczenia przeciwzakrzepowego, objawiające się zmiennością parametrów hemostazy u pacjentów leczonych jednocześnie przeciwzakrzepowo i orlistatem.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania orlistatu w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Przeciwwskazany w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność. Nie ustalono, czy przenika do mleka kobiecego, dlatego jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji, aby zapobiec osłabieniu działania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie minimalne po podaniu doustnym; niezmieniony orlistat w osoczu niewykrywalny po 8 godzinach od podania doustnego (< 5 ng/ml). Po dawkach leczniczych bardzo rzadko wykrywalny w osoczu, osiągane stężenia bardzo małe (< 10 ng/ml lub 0,02 µmol), bez cech kumulacji. Dystrybucja: objętość dystrybucji nie do określenia z powodu minimalnego wchłaniania i niezdefiniowanej farmakokinetyki układowej. Wiązanie z białkami osocza in vitro > 99% (głównie lipoproteiny i albuminy); minimalne przenikanie do erytrocytów. Metabolizm: wg badań na zwierzętach prawdopodobnie metabolizowany głównie w obrębie ścian przewodu pokarmowego. U osób otyłych minimalne wchłanianie układowe; dwa główne metabolity – M1 (zhydrolizowany 4-członowy pierścień laktonowy) i M3 (M1 z przyłączoną cząsteczką N-formyloleucyny), stanowiące ok. 42% całkowitego stężenia w osoczu. M1 i M3 mają otwarty pierścień beta-laktonowy i wykazują minimalną aktywność hamującą lipazę (odpowiednio 1000 i 2500 razy mniejszą niż orlistat). Z uwagi na małą aktywność hamującą i małe stężenia w osoczu (średnio 26 ng/ml i 108 ng/ml) uznawane za farmakologicznie nieistotne. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem niewchłoniętego leku. Ok. 97% podanej dawki wydalane z kałem, w tym 83% jako niezmieniony orlistat. Wydalanie nerkowe orlistatu i metabolitów < 2% podanej dawki. Czas całkowitego wydalania (z kałem i moczem) 3–5 dni; sposób wydalania taki sam u osób z prawidłową masą ciała i otyłych. Orlistat oraz metabolity M1 i M3 wydalane z żółcią.