Ospemifen

Niesteroidowy selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM); grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, kod ATC G03XC05. Mechanizm: działanie biologiczne wynika z wiązania ospemifenu i jego głównego metabolitu do receptorów estrogenowych. wiązanie prowadzi do aktywacji niektórych szlaków estrogenowych (agonizm) i blokady innych (antagonizm); profil aktywności biologicznej u ludzi związany jest głównie ze związkiem macierzystym. Względny udział metabolitu w działaniu farmakologicznym szacowany na ok. 40%. Selektywność tkankowa: w pochwie ospemifen i jego główny metabolit wywierają działanie estrogenopodobne, zwiększając dojrzewanie komórkowe i ześluzowacenie nabłonka. W sutku przeważa działanie antagonistyczne wobec estrogenów. W kościach działanie zbliżone do agonistycznego. W macicy słabe częściowe działanie agonistyczne/antagonistyczne. Podłoże kliniczne: spadek stężenia estrogenów po menopauzie prowadzi do atrofii sromu i pochwy – zmniejszenia dojrzewania komórek nabłonka pochwy, postępującego ograniczenia unaczynienia tkanek i zmniejszenia zwilżenia. Zmniejsza się też zawartość glikogenu w komórkach nabłonka, co skutkuje słabszą kolonizacją pałeczkami kwasu mlekowego i wzrostem pH pochwy.

Umiarkowana lub ciężka objawowa atrofia sromu i pochwy u kobiet po menopauzie.

Doustnie, 60 mg raz na dobę, z posiłkiem, codziennie o tej samej porze; tabletkę połyka się w całości. W razie pominięcia dawki należy przyjąć ją z posiłkiem, gdy tylko pacjentka sobie przypomni, bez podwajania dawki tego samego dnia. Populacje szczególne: powyżej 65 lat – bez dostosowania dawki; łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ospemifenu nie badano i nie jest zalecany. Stosowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu atrofii sromu i pochwy nie jest właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obecnie lub w przeszłości, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki - krwawienie z pochwy o nieustalonej przyczynie - podejrzenie raka piersi lub aktywne leczenie raka piersi, w tym terapia adjuwantowa - podejrzewany lub czynny nowotwór złośliwy zależny od hormonów płciowych, np. rak endometrium - przedmiotowe i podmiotowe objawy rozrostu endometrium Ostrożnie: - stany zwiększonego ryzyka ŻChZZ: zaawansowany wiek, dodatni wywiad rodzinny, otyłość znacznego stopnia (BMI >30 kg/m²), toczeń rumieniowaty układowy - długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub duże zabiegi chirurgiczne – odstawić na 4–6 tygodni przed planowanym unieruchomieniem, wznowić dopiero po uruchomieniu pacjentki - udar w wywiadzie lub inne istotne czynniki ryzyka udaru - współistniejąca patologia ginekologiczna inna niż zanik pochwy – wymaga zbadania i leczenia przed rozpoczęciem terapii - objawy naczynioruchowe: możliwe nasilenie uderzeń gorąca, brak skuteczności wobec uderzeń gorąca z niedoboru estrogenów - jednoczesne stosowanie flukonazolu

Wpływ na ekspozycję ospemifenu: jednoczesne podanie inhibitorów CYP3A4 i CYP2C9 zwiększa ekspozycję na ospemifen – flukonazol (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C9, silny CYP2C19) zwiększa AUC ospemifenu 2,7-krotnie; zalecana ostrożność przy skojarzeniu z flukonazolem, a przy zmniejszonej tolerancji ospemifenu należy przerwać jego stosowanie na czas leczenia flukonazolem. Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4, umiarkowany inhibitor glikoproteiny P) zwiększa AUC ospemifenu 1,4-krotnie, co nie jest istotne klinicznie wobec zmienności farmakokinetyki; nie oczekuje się, by silne inhibitory CYP3A4 klinicznie zmieniały ekspozycję na ospemifen. Jednak należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi/umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u osób ze stwierdzonym lub podejrzewanym słabym metabolizmem CYP2C9 (na podstawie genotypowania lub wcześniejszego wywiadu z innymi substratami CYP2C9). Induktory enzymatyczne: ryfampicyna (silny induktor CYP3A/CYP2C9) zmniejsza AUC ospemifenu o 58%; podobnie karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny i ryfabutyna zmniejszają ekspozycję na ospemifen, co może osłabiać jego działanie kliniczne. Zahamowanie enzymów UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 lub UGT1A8 może wpływać na glukuronidację ospemifenu i (lub) 4-hydroksyospemifenu. Omeprazol (zwiększający pH żołądka) nie wpływa na wchłanianie ospemifenu. Wpływ ospemifenu na inne substancje: nie zmienia istotnie klinicznie ekspozycji na substraty CYP2C9 (warfaryna), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19/CYP3A4 (omeprazol) ani CYP2B6 (bupropion) – nie wpływa na aktywność tych enzymów in vivo w stopniu istotnym klinicznie. Ospemifen i jego główny metabolit 4-hydroksyospemifen hamują in vitro transporter kationów organicznych OCT1 w istotnych klinicznie stężeniach, przez co ospemifen może zwiększać stężenia substratów OCT1 (metformina, acyklowir, gancyklowir, oksaliplatyna). In vitro hamuje też glukuronidację przez UGT1A3 i UGT1A9, więc farmakokinetyka substancji metabolizowanych głównie tymi enzymami może być zaburzona – zalecana ostrożność. Inne: nie zaleca się jednoczesnego stosowania z estrogenami ani innymi SERM (tamoksyfen, toremifen, bazedoksyfen, raloksyfen) – bezpieczeństwo nie było badane. Wobec lipofilności i charakterystyki wchłaniania nie można wykluczyć interakcji z orlistatem – zalecana ostrożność i monitorowanie kliniczne pod kątem zmniejszenia skuteczności ospemifenu.

Najczęstsze: uderzenia gorąca (7,5%), z nadmierną potliwością. Często: kandydoza sromu i pochwy oraz zakażenia grzybicze; ból głowy; skurcze mięśni; upławy z pochwy i z narządów rodnych, krwawienie z pochwy; wysypka, w tym wysypka rumieniowa i wysypka uogólniona. Częstość bólu głowy obliczona na podstawie badań klinicznych fazy II/III, w których była porównywalna w grupie otrzymującej ospemifen w dawce 60 mg (5,4%) i grupie otrzymującej placebo (5,9%). Niezbyt często: nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, obrzęk języka; świąd, pokrzywka; przerost endometrium (grubość endometrium w badaniu USG). Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, obrzęk języka, obrzęk gardła i zwężenie gardła.

Wyłącznie dla kobiet po menopauzie; nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nieznane. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – niezwłocznie przerwać stosowanie. Laktacja: przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, Tmax ok. 3–4 godzin po przyjęciu dawki po spożyciu posiłku. Nie określono bezwzględnej biodostępności. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa Cmax i AUC odpowiednio 2,4-krotnie i 1,9-krotnie, z mniejszą zmiennością względem przyjmowania na czczo. Posiłek o niskiej zawartości tłuszczu prowadzi do ok. 2-krotnego, a o dużej zawartości tłuszczu do ok. 3-krotnego zwiększenia ekspozycji. Zalecane przyjmowanie z posiłkiem codziennie o tej samej porze. Profil farmakokinetyczny liniowy po dawkach od 60 mg do 240 mg przyjmowanych po posiłku. Dystrybucja: ospemifen i 4-hydroksyospemifen w znacznym stopniu (oba >99%) wiążą się z białkami surowicy. Metabolizm: ospemifen i główny metabolit 4-hydroksyospemifen są metabolizowane wieloma szlakami, głównie przez UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19. 4-hydroksyospemifen podlega eliminacji ograniczonej szybkością tworzenia, z t1/2 podobnym do związku macierzystego. Ospemifen i 4-hydroksyospemifen stanowią odpowiednio ok. 20% i 14% całkowitej radioaktywności w surowicy. Pozorny klirens całkowity ok. 9,16 l/h (metoda populacyjna). Wpływ na enzymy i transportery: in vitro nie hamuje ani nie indukuje CYP450 w klinicznie istotnych stężeniach. In vitro ospemifen i 4-hydroksyospemifen w istotnych klinicznie stężeniach hamują glukuronidację za pośrednictwem UGT1A3 i UGT1A9. In vitro słaby inhibitor CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2D6; słaby induktor CYP2B6 i CYP3A4. Nie hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. Nie wiadomo, czy jest substratem BCRP w jelitach; z tego względu ostrożność przy podawaniu z inhibitorem BCRP. Eliminacja: pozorny końcowy okres półtrwania u kobiet po menopauzie ok. 25 godzin. Po podaniu doustnym na czczo ok. 75% dawki wydalane w kale i 7% w moczu. Mniej niż 0,2% dawki wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Pozostała część dawki prawdopodobnie konwertowana do metabolitów glukuronidowych. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy substancji niezmienionej to drugorzędna droga eliminacji (<0,2% dawki w moczu w postaci niezmienionej). U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja większa o ok. 20% niż u osób zdrowych, bez klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm głównie wątrobowy. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia (5–9 wg Child-Pugh) mają tylko niewielki wpływ na farmakokinetykę. Przy umiarkowanych zaburzeniach ekspozycja na ospemifen i 4-hydroksyospemifen większa odpowiednio o ok. 30% i 70%, co nie jest uznawane za klinicznie istotne. Dostosowanie dawki nie jest konieczne przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Farmakokinetyki nie badano przy ciężkich zaburzeniach (stopień >9 wg Child-Pugh). Szczególne grupy: brak klinicznie istotnych różnic w przedziale wiekowym 40–80 lat; dostosowanie dawki niepotrzebne u pacjentek w podeszłym wieku. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Nie zaobserwowano widocznych różnic stężeń w osoczu zależnych od rasy, choć wpływu rasy nie można ostatecznie określić. Metabolizm CYP2C9/CYP3A4: jednoczesne podanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększało AUC ospemifenu 1,4-krotnie. U osób ze słabym metabolizmem CYP2C9 inhibitory CYP3A4 mogą w większym stopniu zwiększać stężenie ogólnoustrojowe. Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi/umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u osób ze stwierdzonym lub podejrzewanym słabym metabolizmem CYP2C9.