Palbocyklib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EF01). Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co prowadzi do proliferacji komórek. Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6 palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. W molekularnie profilowanych liniach komórkowych raka piersi wykazano wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu. Jednak w badaniu obserwacyjnym ze świeżymi próbkami guza nie zaobserwowano związku między ekspresją RB1 a odpowiedzią na nowotwór; podobnie nie zaobserwowano związku podczas badania odpowiedzi na palbocyklib w modelach in vivo z wykorzystaniem ksenograftów pobranych od pacjentów (modele PDX). Elektrofizjologia serca: palbocyklib nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia QTc w zalecanej dawce 125 mg na dobę (schemat 3/1).

HR-dodatni (receptor hormonalny), HER2-ujemny rak piersi miejscowo zaawansowany lub z przerzutami – w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię kojarzy się z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Droga podania: doustnie. Postać kapsułkowa wymaga przyjmowania z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib, natomiast postać tabletkową można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym. Dawka standardowa: 125 mg raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie kontynuuje się, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pora i pominięta dawka: zaleca się przyjmowanie dawki każdego dnia o tej samej porze; w razie wymiotów lub pominięcia dawki nie przyjmuje się w tym samym dniu dawki dodatkowej, a kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze. Leczenie skojarzone: inhibitor aromatazy podaje się zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym skojarzenie z inhibitorem aromatazy należy zawsze łączyć z agonistą LHRH. W skojarzeniu z fulwestrantem: fulwestrant 500 mg domięśniowo w dniach 1., 15. i 29., a następnie raz na miesiąc. Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia skojarzonego z fulwestrantem powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Modyfikacja dawki: zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji. Pierwsze zmniejszenie dawki do 100 mg/dobę, drugie do 75 mg/dobę; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Monitorowanie hematologiczne: pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia i na początku każdego cyklu, a także w dniu 15. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. U pacjentów z neutropenią maksymalnie 1. lub 2. stopnia w pierwszych 6 cyklach morfologię wykonuje się co 3 miesiące w kolejnych cyklach, przed rozpoczęciem każdego cyklu oraz według wskazań klinicznych. Podawanie zalecane u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm³ i liczbą płytek krwi ≥ 50 000/mm³. Toksyczność hematologiczna: stopień 1 lub 2 – modyfikacja dawki nie jest wymagana. Stopień 3 w dniu 1. cyklu – wstrzymać podawanie do poprawy do stopnia ≤ 2., powtórzyć morfologię w ciągu 1 tygodnia, a po poprawie rozpocząć kolejny cykl tą samą dawką; w dniu 15. pierwszych 2 cykli przy toksyczności 3. stopnia kontynuować dotychczasową dawkę do końca cyklu i powtórzyć morfologię w dniu 22.; przy powolnym (> 1 tygodnia) ustępowaniu neutropenii 3. stopnia lub jej nawrocie w 1. dniu kolejnych cykli rozważyć zmniejszenie dawki. Stopień 3 ANC z gorączką ≥ 38,5ºC i (lub) zakażeniem – wstrzymać do złagodzenia objawów do stopnia ≤ 2., wznowić w kolejnej mniejszej dawce. Stopień 4 – wstrzymać do złagodzenia objawów do stopnia ≤ 2., wznowić w kolejnej mniejszej dawce. Toksyczność niehematologiczna: stopień 1 lub 2 – modyfikacja dawki nie jest wymagana. Toksyczność ≥ 3. stopnia utrzymująca się pomimo leczenia – wstrzymać do złagodzenia do stopnia ≤ 1. lub ≤ 2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta), następnie wznowić w kolejnej mniejszej dawce. Choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc: w ciężkiej postaci należy całkowicie zaprzestać stosowania. Podeszły wiek: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B wg Childa-Pugh); w ciężkich zaburzeniach (klasa C) zalecana dawka to 75 mg raz na dobę według schematu 3/1. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (CrCl ≥ 15 ml/min); brak wystarczających danych dla pacjentów wymagających hemodializ. Dzieci i młodzież: brak odpowiednich wskazań do stosowania w leczeniu raka piersi u dzieci i młodzieży. Sposób połykania: kapsułki i tabletki połyka się w całości (bez żucia, kruszenia, otwierania czy przełamywania); nie należy przyjmować postaci pękniętej, rozkruszonej lub w inny sposób uszkodzonej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych (brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności) - neutropenia w stopniu 3. lub 4., wymagająca przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub opóźnienia cyklu - choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc, potencjalnie ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu, zwłaszcza przy jednoczesnej hormonoterapii - zwiększona skłonność do zakażeń z uwagi na właściwości mielosupresyjne - żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, z monitorowaniem toksyczności - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, z monitorowaniem toksyczności - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (ryzyko nasilenia toksyczności) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryzyko utraty skuteczności) - kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy bez wysoce skutecznej antykoncepcji - nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i modulatory CYP3A: palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. Wpływ inhibitorów CYP3A: jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu zwiększa całkowitą ekspozycję na palbocyklib (AUCinf) i maksymalne stężenie (Cmax) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do monoterapii. Należy unikać silnych inhibitorów CYP3A, m.in. klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A: jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu zmniejsza AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% względem monoterapii. Należy unikać silnych induktorów CYP3A, m.in. karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego. Umiarkowany induktor: wielokrotne dawki 400 mg modafinilu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu zmniejszają AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11%; nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku umiarkowanych induktorów CYP3A. Leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego: po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu wielokrotne dawki rabeprazolu (inhibitora pompy protonowej, IPP) z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu zmniejszają Cmax palbocyklibu o 41%, przy ograniczonym wpływie na AUCinf (zmniejszenie o 13%); natomiast podanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu zmniejsza AUCinf i Cmax palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%, dlatego palbocyklib należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku. Ze względu na słabszy wpływ na pH żołądka antagonistów receptora H2 i miejscowo działających leków zobojętniających w porównaniu z IPP nie oczekuje się ich klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli jest on przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na inne leki: w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wielokrotne dawki palbocyklibu z midazolamem zwiększają AUCinf i Cmax midazolamu odpowiednio o 61% i 37% względem midazolamu w monoterapii. Może być konieczne zmniejszenie dawki wrażliwych substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (m.in. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu), ponieważ palbocyklib może zwiększać ich ekspozycję. Transportery: na podstawie badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie z substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną) lub BCRP (np. prawastatyną, rozuwastatyną, fluwastatyną, sulfasalazyną) może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Palbocyklib może również hamować wychwyt przez nośnik kationu organicznego OCT1 i zwiększać ekspozycję na jego substraty (np. metforminę). Statyny: jednoczesne stosowanie ze statynami będącymi substratami CYP3A4 i (lub) BCRP może zwiększać ryzyko rabdomiolizy z powodu zwiększonego stężenia statyny w osoczu. U pacjentów stosujących jednocześnie palbocyklib z symwastatyną lub atorwastatyną zgłaszano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. Brak istotnych interakcji: brak interakcji między palbocyklibem a letrozolem przy jednoczesnym podawaniu; ekspozycja na palbocyklib jest podobna przy jednoczesnym podawaniu z tamoksyfenem, jak w monoterapii; brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem a fulwestrantem. Nie przeprowadzono badań interakcji palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Profil bezpieczeństwa ustalono u chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią. Najczęstsze (≥20%) działania niepożądane dowolnego stopnia to: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, biegunka, łysienie i małopłytkowość. Najczęstsze (≥2%) działania niepożądane w stopniu ≥3 to: neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, zmęczenie oraz zwiększenie aktywności AlAT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często – neutropenia dowolnego stopnia u 82,1% chorych, przy czym stopnia 3. u 57,3%, a stopnia 4. u 11,1%; leukopenia (48,6%), niedokrwistość (29,6%), małopłytkowość (22,2%). Często: gorączka neutropeniczna (1,4%). Neutropenia obejmuje również zmniejszenie liczby neutrofili, a niedokrwistość – zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, natomiast małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi. Zakażenia: bardzo często – zakażenia (59,2%). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – zmniejszenie apetytu (17,4%). Zaburzenia układu nerwowego: często – zaburzenia smaku (9,1%). Zaburzenia oka: często – niewyraźne widzenie (5,5%), zwiększone łzawienie (6,8%), zespół suchego oka (4,1%). Zaburzenia naczyniowe: często – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (3,2%), obejmująca zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość obwodową i zakrzepicę. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – krwawienie z nosa (8,8%) oraz choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc (1,4%). Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – nudności (36,0%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), biegunka (27,3%), wymioty (18,9%). Zapalenie jamy ustnej obejmuje m.in. aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, owrzodzenia i zapalenie błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – łysienie (26,8%), wysypka (18,1%), suchość skóry (10,7%); często – zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej (1,8%); niezbyt często – toczeń rumieniowaty skórny oraz rumień wielopostaciowy. Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie (41,5%), astenia (13,5%), gorączka (13,2%). Badania diagnostyczne: bardzo często – zwiększenie aktywności AlAT (10,6%) i AspAT (11,4%); często – zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (6,5%). Neutropenia: mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (zakres 12–700 dni), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. – 7 dni. Gorączkę neutropeniczną odnotowano u 0,9% chorych leczonych w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 1,7% leczonych w skojarzeniu z letrozolem; w całym programie badań klinicznych neutropenię z gorączką stwierdzono u około 2% chorych. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa palbocyklibu w tej populacji był zgodny ze znanym profilem w populacji osób dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność: w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy samic szczurów ani na kopulację i płodność u szczurów obu płci; brak danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki nieklinicznych badań bezpieczeństwa dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia, zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) wskazują na możliwy negatywny wpływ na płodność u mężczyzn. Z tego względu mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; może jednak powodować zmęczenie, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym dawki 125 mg wynosi 46%; Cmax osiągane zwykle 4–12 h po podaniu doustnym. AUC i Cmax w zakresie dawek 25–225 mg zwiększają się na ogół proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 8 dni po podaniu raz na dobę; mediana wskaźnika kumulacji 2,4 (zakres 1,5–4,2). Wpływ pokarmu: postać kapsułkowa – u ~13% populacji wchłanianie i ekspozycja na czczo bardzo małe; przyjmowanie z pokarmem zwiększa ekspozycję u tej części populacji, bez klinicznie istotnej zmiany u pozostałych, dlatego powinien być przyjmowany wraz z pokarmem. Postać tabletkowa – posiłek wysokotłuszczowy zwiększał AUCinf i Cmax o odpowiednio 22% i 26%, a posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu o 9% i 10%, wobec czego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ~85%, niezależne od stężenia. Frakcja niezwiązana w osoczu rośnie wraz z pogarszaniem czynności wątroby; brak wyraźnego trendu w zależności od czynności nerek. Wychwyt przez hepatocyty głównie na drodze biernej dyfuzji; nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Metabolizm: u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Główne szlaki: utlenianie i sulfonowanie; drobniejsze: acylowanie i glukuronidacja. Główną rolę w metabolizmie odgrywają CYP3A i SULT2A1. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem; większość materiału wydalana w postaci metabolitów, a w kale koniugat kwasu sulfaminowego stanowił główny składnik (25,8% dawki). Eliminacja: średni pozorny klirens po podaniu doustnym 63 l/h, średni okres półtrwania w fazie eliminacji 28,8 h u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi. Główną drogą wydalania jest kał (74% dawki), a z moczem 17%; w postaci niezmienionej wydalane odpowiednio ok. 2% w kale i 7% w moczu. Potencjał interakcji enzymatycznych: nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. Niski potencjał hamowania transporterów OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oraz BSEP w stężeniach istotnych klinicznie. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja całkowita (AUCinf) większa o 39%, 42% i 31% odpowiednio przy łagodnych (60 ≤ CrCl < 90 ml/min), umiarkowanych (30 ≤ CrCl < 60 ml/min) i ciężkich (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniach względem prawidłowej czynności nerek (CrCl ≥ 90 ml/min). Cmax większe o odpowiednio 17%, 12% i 15%. Analiza populacyjna wskazała, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę. Nie badano farmakokinetyki u pacjentów wymagających hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę palbocyklibu. Szczególne populacje: płeć nie wpływa na ekspozycję, a wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. U osób pochodzenia japońskiego po dawce jednorazowej AUCinf i Cmax były większe o odpowiednio 30% i 35% niż u osób nieazjatyckich, czego jednak nie potwierdzono konsekwentnie po podaniu wielokrotnym; nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na rasę azjatycką.