Paliperydon

Lek przeciwpsychotyczny (psycholeptyk); pochodna benzizoksazolu, 9-hydroksylowy metabolit rysperydonu. Selektywny czynnik blokujący działanie monoamin, o właściwościach farmakologicznych różniących się od tradycyjnych neuroleptyków. Silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2; blokuje także receptory alfa1-adrenergiczne oraz nieznacznie słabiej receptory H1-histaminergiczne i alfa2-adrenergiczne. Nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Stosowany jako mieszanina racemiczna; aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym. Antagonizm D2: silny antagonizm receptorów D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii; rzadziej powoduje stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne niż klasyczne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania niepożądanych objawów pozapiramidowych.

Schizofrenia u dorosłych i młodzieży od 15. roku życia. Leczenie podtrzymujące schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych wcześniej paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, reagujących wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, terapia w postaci długodziałających wstrzyknięć możliwa bez uprzedniej stabilizacji leczeniem doustnym, gdy objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych. Zaburzenia schizoafektywne u dorosłych.

Postać doustna o przedłużonym uwalnianiu (dorośli): Schizofrenia: zalecana dawka 6 mg raz na dobę, podawana rano; nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. Zakres zalecanych dawek 3–12 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta; przy zwiększaniu zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Zaburzenia schizoafektywne: zalecana dawka 6 mg raz na dobę, podawana rano; nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. Zakres zalecanych dawek 6–12 mg raz na dobę. Przy zwiększaniu zaleca się zwiększać dawkę o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni. Sposób podania (doustnie): połykać w całości, popijając płynem; nie żuć, nie dzielić ani nie kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce uwalniającej ją w kontrolowanym tempie; otoczka wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Przyjmowanie należy ustalić względem posiłków – zawsze na czczo albo zawsze razem ze śniadaniem; nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem. Postać domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu: Rozpoczęcie: dawka 150 mg w 1. dniu i 100 mg tydzień później (8. dzień), oba wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego; trzecią dawkę podaje się miesiąc po drugiej dawce inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca 75 mg co miesiąc; zakres 25–150 mg zależnie od indywidualnej tolerancji i (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu. Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące można wstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc, z uwzględnieniem przedłużonego charakteru uwalniania – całkowity efekt może nie być widoczny przez kilka miesięcy. Zamiana z doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu na postać domięśniową: rozpoczęcie jak wyżej; u pacjentów wcześniej ustabilizowanych tabletkami o przedłużonym uwalnianiu podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym uzyskuje się comiesięcznymi wstrzyknięciami. Odpowiedniki dawek podtrzymujących: 3 mg/dobę doustnie → 25–50 mg co miesiąc; 6 mg/dobę → 75 mg co miesiąc; 9 mg/dobę → 100 mg co miesiąc; 12 mg/dobę → 150 mg co miesiąc. Przy rozpoczęciu leczenia postacią domięśniową można przerwać wcześniej stosowany doustny paliperydon lub doustny rysperydon. Pacjenci przestawieni z większych dawek doustnych (np. 9–12 mg/dobę) na wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego mogą przez pierwsze 6 miesięcy wykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu – w tym okresie można alternatywnie rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego. Zamiana z rysperydonu w postaci wstrzyknięć o przedłużonym działaniu: zastępuje się nim następne zaplanowane wstrzyknięcie, następnie kontynuacja co miesiąc; nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania (1. i 8. dzień). Odpowiedniki: 25 mg co 2 tygodnie → 50 mg co miesiąc; 37,5 mg co 2 tygodnie → 75 mg co miesiąc; 50 mg co 2 tygodnie → 100 mg co miesiąc. Pominięte dawki (postać domięśniowa): drugą dawkę można podać 4 dni przed lub po wyznaczonym terminie 8. dnia. Comiesięczne wstrzyknięcie można podać do 7 dni przed lub po upłynięciu miesięcznego terminu. Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło ponad 7 tygodni – rozpoczęcie dawkowania od nowa. Przy przerwie <6 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia – jak najszybciej podać poprzednią dawkę stabilizującą, następnie kontynuować w odstępach miesięcznych. Przerwa >6 tygodni do 6 miesięcy: u pacjentów stabilnych po dawce 25–100 mg – jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, kolejne do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień), następnie wznowienie comiesięcznego cyklu (naramiennie lub pośladkowo) dawki 25–150 mg; u pacjentów stabilnych po dawce 150 mg – jak najszybsze wstrzyknięcie 100 mg do mięśnia naramiennego, kolejne 100 mg do naramiennego tydzień później (8. dzień), następnie wznowienie comiesięcznego cyklu dawki 25–150 mg. Przy przerwie >6 miesięcy – rozpoczęcie dawkowania od nowa. Sposób podania (domięśniowo): wyłącznie domięśniowo, nie wolno podawać żadną inną drogą; wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Wstrzyknięcie wykonuje pracownik personelu medycznego; dawkę podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu, nie w podzielonych. Wstrzyknięcia pośladkowe wykonuje się w górnej zewnętrznej ćwiartce mięśnia, naprzemiennie do obu stron. W razie źle tolerowanego bólu w miejscu wstrzyknięcia można rozważyć zamianę wstrzyknięcia pośladkowego na naramienne i odwrotnie. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: przy prawidłowej czynności nerek (≥80 ml/min) dawki takie same jak u dorosłych z prawidłową czynnością nerek. Czynność nerek może być osłabiona, więc może być konieczne dostosowanie dawki zależnie od wydolności nerek. Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi. Dla postaci domięśniowej: nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa u pacjentów >65 lat. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach zalecana ostrożność (brak badań). Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne: konieczny nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych. Przy przerywaniu postaci domięśniowej należy uwzględnić przedłużony charakter jej uwalniania oraz okresowo oceniać potrzebę kontynuacji leczenia objawów pozapiramidowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcje anafilaktyczne w wywiadzie mimo wcześniejszej tolerancji doustnego rysperydonu lub paliperydonu - klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min Ostrożnie: - stan silnego pobudzenia lub ostry stan psychotyczny wymagający natychmiastowego złagodzenia objawów - choroba układu sercowo-naczyniowego lub wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT - jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) - hiperglikemia, cukrzyca lub zaostrzenie wcześniej występującej cukrzycy - wcześniej występujące guzy prolaktynozależne - rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego (niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), choroba naczyń mózgowych oraz stany predysponujące do niedociśnienia (odwodnienie, hipowolemia) - drgawki w wywiadzie lub inne stany obniżające próg drgawkowy - znaczne zwężenie przewodu pokarmowego, dysfagia lub niemożność połknięcia tabletki w całości - stany skracające czas pasażu żołądkowo-jelitowego (np. przewlekła ciężka biegunka) - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem, zwłaszcza z ryzykiem udaru mózgu - choroba Parkinsona lub otępienie z obecnością ciał Lewy'ego - stany sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała (intensywny wysiłek, wysoka temperatura otoczenia, jednoczesne leki przeciwcholinergiczne, odwodnienie) - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Leki wydłużające QT: ostrożność przy skojarzeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT – przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, dyzopyramid) i klasy III (amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz przeciwmalarycznymi (meflokina). Leki działające ośrodkowo: z uwagi na zasadnicze działanie na OUN wskazana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo – anksjolitykami, większością leków przeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami – lub z alkoholem. Lewodopa i agoniści dopaminy: paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych; jeśli to połączenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Leki hipotensyjne/ortostatyczne: możliwy efekt addytywny w zakresie hipotonii ortostatycznej przy łączeniu z lekami o podobnym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami trójpierścieniowymi. Leki obniżające próg drgawkowy: ostrożność przy podawaniu z lekami obniżającymi próg drgawkowy – fenotiazynami lub butyrofenonami, klozapiną, lekami trójpierścieniowymi, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadolem, meflokiną. Karbamazepina: jednoczesne doustne podawanie paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę zmniejszało w stanie stacjonarnym Cmax i AUC paliperydonu o około 37%. Wynika to w znacznym stopniu ze zwiększenia o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P w nerkach. Większe spadki stężenia paliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny. Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę paliperydonu należy ponownie ocenić i w razie potrzeby zwiększyć, a w przypadku przerwania – ponownie ocenić i w razie potrzeby zmniejszyć. Osiągnięcie pełnej indukcji zajmuje 2–3 tygodnie, a w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Podobny wpływ mogą mieć inne induktory, np. ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Walproinian: jednoczesne doustne podanie pojedynczej dawki paliperydonu (12 mg) z diwalproinianem sodu o przedłużonym uwalnianiu zwiększyło Cmax i AUC paliperydonu o ok. 50%, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki paliperydonu po ocenie klinicznej, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem. Odwrotnie, stosowanie paliperydonu (12 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji z diwalproinianem sodu o przedłużonym uwalnianiu dla postaci podawanej domięśniowo; interakcji tej nie zbadano dla postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego: produkty zmieniające czas pasażu żołądkowo-jelitowego, np. metoklopramid, mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu. Rysperydon i doustny paliperydon: jednoczesne stosowanie paliperydonu z doustnym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnego paliperydonu. Leki psychostymulujące: jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków. Lit: nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji paliperydonu z litem, jednak jest ona mało prawdopodobna. Profil farmakokinetyczny: nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450; in vitro paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2. CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, brak jednak wyników badań in vitro i in vivo wskazujących na ich znaczącą rolę; skojarzenie z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Najczęściej obserwowane: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, częstoskurcz, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość w jamie ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG i kaszel. Część z nich uznano za przypuszczalnie zależne od dawki: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, częstoskurcz, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność i ból mięśniowo-szkieletowy. Przy postaci we wstrzyknięciach dodatkowo częste są reakcje w miejscu wstrzyknięć. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zakażenie dróg moczowych, grypa; niezbyt często: zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie pęcherza, zakażenie ucha, zapalenie migdałków; rzadko: zakażenie oka, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, akarioza skórna (pasożytnicze zapalenie skóry). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – niezbyt często: zmniejszenie liczby białych krwinek, trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie wartości hematokrytu; rzadko: agranulocytoza, neutropenia, zwiększenie liczby eozynofilów. Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. W przypadku postaci we wstrzyknięciach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej po wstrzyknięciu paliperydonu u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustne postacie rysperydonu lub paliperydonu. Zaburzenia endokrynologiczne – niezbyt często: hiperprolaktynemia; rzadko: nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, obecność glukozy w moczu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu; niezbyt często: cukrzyca, hiperglikemia, zwiększenie obwodu talii, jadłowstręt, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi; rzadko: zatrucie wodne, cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia, polidypsja, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi; hiperinsulinemia – częstość nieznana. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: bezsenność; często: mania, pobudzenie, depresja, lęk; niezbyt często: zaburzenia snu, stan splątania, zmniejszone libido, anorgazmia, nerwowość, koszmary senne; rzadko: katatonia, somnambulizm, przytępiony afekt. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: parkinsonizm, akatyzja, sedacja/senność, ból głowy; często: dystonia, zawroty głowy, dyskineza, drżenie; niezbyt często: dyskineza późna, napady drgawkowe, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczna, zawroty głowy zależne od postawy, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje; rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomości, śpiączka cukrzycowa, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja, kiwanie głową. Zaburzenia oka – często: niewyraźne widzenie; niezbyt często: światłowstręt, zapalenie spojówek, suche oko; rzadko: jaskra, zaburzenie ruchu gałek ocznych, rotacyjne ruchy gałek ocznych, zwiększone łzawienie, przekrwienie oczu. Zaburzenia ucha i błędnika – często: zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha. Zaburzenia serca – blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG, bradykardia, tachykardia (często); niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca (niezbyt często); migotanie przedsionków, zespół tachykardii ortostatycznej związanej ze zmianą pozycji ciała (rzadko). Zaburzenia naczyniowe – często: niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie; niezbyt często: niedociśnienie; rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żylna, niedokrwienie, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – często: ból gardła i krtani, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa; niezbyt często: duszność, sapanie, krwawienie z nosa; rzadko: zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia; zastój krwi w płucach – częstość nieznana. Zaburzenia żołądka i jelit – często: ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, ból zęba; niezbyt często: obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia; rzadko: zapalenie trzustki, niedrożność jelit, ileus, nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, zapalenie warg. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: zwiększenie aktywności aminotransferaz; niezbyt często: zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; rzadko: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, wysypka; niezbyt często: pokrzywka, łysienie, wyprysk, trądzik; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, polekowe wykwity skórne, hiperkeratoza, sucha skóra, rumień, odbarwienie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, łupież. Ponadto w związku ze stosowaniem produktów rysperydonu może wystąpić Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – często: ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból stawów; niezbyt często: zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów, osłabienie mięśni, ból szyi; rzadko: rabdomioliza, nieprawidłowa postawa ciała. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: nietrzymanie moczu, częstomocz, zastój moczu, dysuria. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy – noworodkowy zespół odstawienia o częstości nieznanej. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – często: brak miesiączki; niezbyt często: zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowania, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfort piersi; rzadko: priapizm, opóźnione miesiączkowanie, ginekomastia, obrzęk piersi, powiększenie piersi, wydzielina z piersi, wydzielina z pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: gorączka, osłabienie (astenia), zmęczenie; niezbyt często: obrzęk twarzy, obrzęk, dreszcze, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, pragnienie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie; rzadko: hipotermia, zmniejszenie temperatury ciała, zespół odstawienia leku, stwardnienie. Przy postaci we wstrzyknięciach dodatkowo obserwowano niezbyt często: ropień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, torbiel w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia; nieznana: martwica w miejscu wstrzyknięcia, wrzód w miejscu wstrzyknięcia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – często: upadek. Objawy pozapiramidowe: w badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a paliperydonem w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania paliperydonu w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki. W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa, niż w przypadku podawania placebo, we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki. Pojęcie to obejmuje łącznie parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, akinezja, chód parkinsonowski oraz drżenie spoczynkowe), akatyzja (w tym niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym kręcz szyi, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, skurcz mięśni krtani, opistotonus i szczękościsk) oraz drżenie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (postać domięśniowa): najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Nasilenie większości zgłaszanych reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego. Wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego były postrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne od analogicznego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Pozostałe reakcje w miejscu wstrzyknięcia charakteryzowały się przeważnie łagodnym nasileniem i obejmowały stwardnienie (często), świąd (niezbyt często) i guzki (rzadko). Zwiększenie masy ciała: w schizofrenii stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania paliperydonu w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania paliperydonu w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo. W analizie dwóch przedziałów dawek zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej mniejszą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej większą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo. Dla postaci domięśniowej w trwającym 13 tygodni badaniu u pacjentów przyjmujących dawkę początkową 150 mg, częstość występowania nieprawidłowego zwiększenia masy ciała ≥7% była zależna od dawki i wynosiła 5% u badanych z grupy przyjmującej placebo oraz 6%, 8% i 13% w grupach stosujących paliperydon w dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg. Hiperprolaktynemia: zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących paliperydon. Objawy mogące na nią wskazywać – brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia – były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe. Efekt klasy terapeutycznej: podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Ponadto podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana. Dzieci i młodzież: ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. Częściej niż u dorosłych zgłaszano jednak bardzo często: sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie oraz często: ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi i zawroty głowy. Uwaga dotycząca profilu: paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach palmitynian paliperydonu podawany domięśniowo oraz paliperydon doustny nie wywoływały wad rozwojowych, jednak obserwowano inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród. Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia związane z karmieniem; z tego względu noworodki należy uważnie monitorować. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności; jeśli konieczne jest przerwanie leczenia w ciąży, nie należy dokonywać tego nagle. Laktacja: przeciwwskazany – paliperydon przenika do mleka ludzkiego w ilości, która może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się z objawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu poznania indywidualnej wrażliwości na paliperydon.

Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu (9-hydroksyrysperydon). Farmakokinetyka liniowa: proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych. Wchłanianie (postać doustna o przedłużonym uwalnianiu): stopniowo zwiększająca się szybkość uwalniania substancji, ze stężeniem maksymalnym (Cmax) osiąganym w okresie około 24 godzin od podania. Stan stacjonarny przy dawkowaniu raz na dobę: u większości osób w ciągu 4-5 dni. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym: 28% (90% CI między 23%-33%). Podanie ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa Cmax oraz AUC o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo. Postać domięśniowa (palmitynian paliperydonu): ester palmitynowy, prolek paliperydonu; z powodu bardzo małej rozpuszczalności w wodzie po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu i wchłonięty do krążenia ustrojowego. Stężenie maksymalne przy medianie Tmax ok. 13 dni; uwalnianie rozpoczyna się już w 1. dniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Po wstrzyknięciu do mięśnia naramiennego Cmax większe o ok. 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu wynosi 100%. Dystrybucja: szybka; pozorna objętość dystrybucji 487 l; wiązanie z białkami osocza 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą. Metabolizm i eliminacja: droga głównie nerkowa, metabolizm wątrobowy niewielki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg znakowanego 14C paliperydonu 59% dawki wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Ok. 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale. Cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiada za więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Badania in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4, jednak in vivo brak dowodów na ich istotne znaczenie w metabolizmie. Brak dostrzegalnej różnicy klirensu między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania: w postaci doustnej w końcowej fazie eliminacji ok. 23 godzin. Po podaniu domięśniowym palmitynianu w dawce 25-150 mg mediana pozornego okresu półtrwania od 25 do 49 dni. Transport: substrat P-gp, w dużych stężeniach hamuje P-gp w nieznacznym stopniu; brak danych in vivo, znaczenie kliniczne nieznane. Zaburzenia czynności wątroby: paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh) stężenia w osoczu zbliżone do wartości u osób zdrowych. Brak dostępnych danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: eliminacja zmniejsza się wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci w podeszłym wieku: klirens w stanie stacjonarnym o 20% mniejszy (≥65 lat) w porównaniu z dorosłymi (18-45 lat). Po uwzględnieniu poprawki na zależne od wieku zmniejszenie CrCl nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku. Płeć: pozorny klirens o ok. 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, co w dużej mierze tłumaczy różnica masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny. Masa ciała (postać domięśniowa): nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała. Rasa: brak zależnych od rasy różnic farmakokinetyki. Palenie tytoniu: paliperydon nie jest substratem CYP1A2, więc palenie nie powinno mieć wpływu na jego farmakokinetykę; obserwowano nieznacznie mniejszą ekspozycję u palących, jednak jest mało prawdopodobne, aby różnica miała znaczenie kliniczne.