Pamidronian disodowy

Bisfosfonian; inhibitor resorpcji kości (ATC M05BA03). Silny inhibitor osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro silnie wiąże się z kryształami hydroksyapatytu, hamując zarówno ich tworzenie, jak i rozpuszczanie. Zahamowanie osteoklastycznej resorpcji in vivo może przynajmniej częściowo wynikać z wiązania ze składnikami mineralnymi kości. Ogranicza dostęp prekursorów osteoklastów do kości i zapobiega ich przekształceniu w dojrzałe osteoklasty. Główny mechanizm działania in vitro i in vivo polega jednak na miejscowym, bezpośrednim hamowaniu resorpcji przez bisfosfonian związany z tkanką kostną. Efekty dodatkowe: w badaniach doświadczalnych hamuje osteolizę indukowaną przez nowotwory przy podaniu przed wszczepieniem komórek nowotworowych lub w jego trakcie. W hiperkalcemii nowotworowej zmniejsza stężenie wapnia i fosforanów w surowicy oraz wtórnie ogranicza wydalanie wapnia, fosforanów i hydroksyproliny z moczem. Ponieważ hiperkalcemia prowadzi do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego i obniżenia przesączania kłębuszkowego (GFR), obniżenie kalcemii poprawia GFR i zmniejsza podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów.

Stany z nasiloną aktywnością osteoklastów: przerzuty nowotworowe do kości z przewagą zmian litycznych oraz szpiczak mnogi; hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych; choroba Pageta kości.

Podanie wyłącznie w powolnej infuzji dożylnej; niedopuszczalne jest podawanie w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 60 mg/h (1 mg/min), a stężenie w płynie infuzyjnym nie może być większe niż 90 mg/250 ml. Roztwór rozcieńcza się płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia (5% glukoza lub 0,9% chlorek sodu). Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych: konieczne nawodnienie 0,9% roztworem chlorku sodu przed i podczas podawania. Całkowita dawka na kurację zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy i odnosi się do wartości nieskorygowanego stężenia wapnia. Przy stężeniu wapnia >4,0 mmol/l (>16 mg/100 ml) zalecana dawka całkowita wynosi 90 mg; całkowitą dawkę można podać w jednej infuzji lub w kilku wlewach w ciągu 2–4 kolejnych dni. Maksymalna dawka na pełną kurację wynosi 90 mg – dotyczy zarówno pierwszego, jak i następnych kursów. Istotne zmniejszenie stężenia wapnia następuje zwykle w ciągu 24–48 h, a normalizacja w ciągu 3–7 dni. Przy braku normalizacji można podać kolejne dawki, a leczenie powtarzać przy każdym nawrocie hiperkalcemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz z hiperkalcemią nowotworową nie zaleca się dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu, w infuzji trwającej 4 godziny. Przerzuty nowotworowe do kości z przewagą procesów litycznych oraz szpiczak mnogi: 90 mg w pojedynczej infuzji co 4 tygodnie. U pacjentów z przerzutami do kości poddawanych chemioterapii w odstępach 3-tygodniowych można stosować co 3 tygodnie. Dawkę 90 mg podaje się w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Choroba Pageta kości: dawka całkowita 180–210 mg w dawkach podzielonych 30 mg co tydzień przez 6 kolejnych tygodni albo 60 mg co drugi tydzień przez 6 tygodni. Ponieważ łagodne i przejściowe działania niepożądane występują zwykle po pierwszej dawce, przy schemacie 60 mg zaleca się rozpoczęcie od dawki początkowej 30 mg, a następnie 60 mg co drugi tydzień (dawka całkowita 210 mg). Dawki 30 mg lub 60 mg rozcieńcza się odpowiednio w 125 ml lub 250 ml 0,9% chlorku sodu, przy szybkości infuzji nieprzekraczającej 60 mg/h (1 mg/min). Schemat lub schemat z większymi dawkami, w zależności od ciężkości choroby, do maksymalnej dawki całkowitej 360 mg (w dawkach podzielonych 60 mg), można powtarzać co 6 miesięcy do remisji lub nawrotu. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Brak danych klinicznych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby – w tej populacji stosować ostrożnie. Dzieci i młodzież: brak doświadczenia klinicznego u dzieci; zaleca się stosowanie wyłącznie u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), z wyjątkiem zagrażającej życiu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową - jednoczesne podawanie z innymi bisfosfonianami Ostrożnie: - podanie w postaci pojedynczego, szybkiego wstrzyknięcia (konieczne rozcieńczenie i powolna infuzja) - niedostateczne nawodnienie, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania leków moczopędnych - stan po operacji tarczycy (ryzyko hipokalcemii wskutek względnej niedoczynności przytarczyc) - zaburzenia czynności serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (ryzyko niewydolności lewokomorowej lub zastoinowej) - hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową (ryzyko drgawek wskutek zmian elektrolitowych) - niedokrwistość, leukopenia lub małopłytkowość (konieczna regularna ocena hematologiczna) - zaburzenia czynności nerek (ryzyko nefrotoksyczności, gdyż wydalanie odbywa się niemal wyłącznie przez nerki) - ciężka niewydolność wątroby (brak zaleceń dawkowania) - pacjenci poddawani hemodializom - martwica kości szczęki, zwłaszcza przy współistniejących czynnikach ryzyka - niewyleczone otwarte uszkodzenia tkanek miękkich jamy ustnej (opóźnić rozpoczęcie leczenia, poza nagłymi przypadkami) - martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego przy długotrwałym leczeniu, m.in. przy stosowaniu steroidów i chemioterapii oraz zakażeniu lub urazie ucha - długotrwałe leczenie z powodu osteoporozy (ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej)

Leki hamujące angiogenezę: wskazana ostrożność przy jednoczesnym podawaniu, ze względu na obserwowany wzrost częstości martwicy kości szczęki (ONJ). Leki nefrotoksyczne: ostrożność przy skojarzeniu z innymi lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym; u chorych ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzeń czynności nerek może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu talidomidu. Kalcytonina: w ciężkiej hiperkalcemii działanie synergiczne, prowadzące do szybszego obniżenia stężenia wapnia w surowicy. Nie stwierdzono interakcji z lekami powszechnie stosowanymi w terapii przeciwnowotworowej. Diagnostyka: wiązanie z tkanką kostną może teoretycznie zaburzać wynik scyntygrafii kości.

Zwykle łagodne i przemijające. Bardzo często: bezobjawowa hipokalcemia oraz gorączka (wzrost temperatury o 1–2°C), pojawiające się zazwyczaj w ciągu pierwszych 48 h od infuzji; gorączka najczęściej ustępuje samoistnie, bez konieczności leczenia. Zakażenia: bardzo rzadko uczynnienie wirusa Herpes simplex i Herpes zoster. Krew i układ chłonny: często niedokrwistość, małopłytkowość, limfocytopenia, leukopenia. Układ immunologiczny: niezbyt często reakcje alergiczne, w tym reakcje rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli/duszność, obrzęk Quinckego (naczynioruchowy); bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny. Metabolizm: bardzo często hipokalcemia, hipofosfatemia; często hipokaliemia, hipomagnezemia; bardzo rzadko hiperkaliemia, hipernatremia. Układ nerwowy: często objawowa hipokalcemia (parestezja, tężyczka), ból głowy, bezsenność, senność; niezbyt często drgawki, pobudzenie, zawroty głowy, letarg; bardzo rzadko dezorientacja, omamy wzrokowe. Oko: często zapalenie spojówek; niezbyt często zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego); bardzo rzadko zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki, widzenie w żółtej barwie; częstość nieznana – zapalenie gałki ocznej. Ucho: bardzo rzadko martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (efekt klasy bisfosfonianów). Serce: często migotanie przedsionków; bardzo rzadko lewokomorowa niewydolność krążenia (duszność, obrzęk płuc) oraz zastoinowa niewydolność serca (obrzęki) w związku z przeciążeniem płynami. W badaniu porównawczym częstość migotania przedsionków była większa dla pamidronianu (90 mg; 2,2%) niż dla kwasu zoledronowego (0,5%); pojedyncze przypadki zwiększonej częstości migotania przedsionków opisywano także dla innych bisfosfonianów, a mechanizm pozostaje nieznany. Układ oddechowy: bardzo rzadko zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowa choroba płuc. Naczynia: często nadciśnienie tętnicze; niezbyt często niedociśnienie tętnicze. Przewód pokarmowy: często nudności, wymioty, brak łaknienia, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka; niezbyt często niestrawność. Skóra: często wysypka; niezbyt często świąd. Układ mięśniowo-szkieletowy: często przemijający ból kości, bóle stawów, bóle mięśni, uogólnione bóle; niezbyt często kurcze mięśni, martwica kości; częstość nieznana – ciężki, sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i/lub mięśni, martwica kości szczęki, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej. Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej stanowią działanie klasy bisfosfonianów. Martwicę kości szczęki (żuchwy) opisywano głównie u pacjentów z rakiem leczonych lekami blokującymi resorpcję kości; wielu z nich poddawano chemioterapii i leczeniu kortykosteroidami oraz miało objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenie szpiku, a większość doniesień dotyczy chorych po ekstrakcji zęba lub innych zabiegach stomatologicznych. Do udokumentowanych czynników ryzyka należą: rozpoznanie raka, jednoczesne inne terapie (chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy) oraz choroby współistniejące (niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia, wcześniejsza choroba jamy ustnej); większą częstość zgłoszeń martwicy kości szczęki obserwowano w niektórych typach guza (zaawansowany rak sutka, szpiczak mnogi). Nerki i drogi moczowe: niezbyt często ostra niewydolność nerek; rzadko ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych łącznie z niewydolnością, zespół nerczycowy; bardzo rzadko pogorszenie istniejących chorób nerek, krwiomocz, zaburzenia czynności kanalików nerkowych; częstość nieznana – cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, nefropatia kłębuszkowa. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często gorączka i objawy grypopodobne, czasami ze złym samopoczuciem, dreszczami, uczuciem zmęczenia i uderzeniami gorąca; często odczyny w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, obrzmienie, stwardnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył). Badania: często zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; niezbyt często nieprawidłowe wskaźniki czynności wątroby, zwiększone stężenie mocznika we krwi.

Brak wiarygodnych danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono jednoznacznych dowodów działania teratogennego. Poprzez działanie farmakologiczne na homeostazę wapniową może stwarzać ryzyko dla płodu lub noworodka. Podawany zwierzętom przez cały okres ciąży może zaburzać mineralizację kości, zwłaszcza kości długich, powodując ich zniekształcenie. Nie należy stosować w ciąży, z wyjątkiem hiperkalcemii zagrażającej życiu. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie leczenia muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. Bardzo ograniczone doświadczenie wskazuje, że stężenie w mleku jest poniżej granicy wykrywalności. Dodatkowo słaba biodostępność po podaniu doustnym czyni mało prawdopodobnym wchłonięcie całej dawki przez karmione piersią niemowlę. Mimo to, z uwagi na bardzo ograniczone doświadczenie oraz potencjalnie istotny wpływ na mineralizację kości, karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane.

Po infuzji możliwe objawy senności i (lub) zawrotów głowy; w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych ani wykonywać innych czynności, które mogą być niebezpieczne z powodu obniżonej koncentracji.

Silne powinowactwo do tkanek uwapnionych; w badaniach eksperymentalnych nie ulegał całkowitej eliminacji z organizmu, a tkanki uwapnione uznaje się za miejsce „uwiecznienia eliminacji”. Wchłanianie: przy podaniu w infuzji całkowite w chwili jej zakończenia. Dystrybucja: stężenie w osoczu szybko rośnie po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie spada po jej zakończeniu. Okres półtrwania w osoczu ok. 0,8 h; stężenie w stanie stacjonarnym osiągane podczas infuzji trwającej dłużej niż ok. 2–3 h. Maksymalne stężenie w osoczu 10 nmol/ml po infuzji 60 mg w ciągu 1 h. Kumulacja w kościach niezależna od zdolności wiązania, zależna wyłącznie od całkowitej dawki podanej w całym okresie leczenia. Wiązanie z białkami osocza względnie małe (ok. 54%), zwiększa się przy patologicznym wzroście stężenia wapnia w osoczu. Wydalanie: nie podlega biotransformacji, wydalany niemal w całości przez nerki. Po infuzji ok. 20–55% dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 72 h. Odsetek dawki pozostający w organizmie nie zależy od dawki (15–180 mg) ani od szybkości infuzji (1,25–60 mg/h). Wydalanie z moczem dwustopniowe; okresy półtrwania eliminacji ok. 1,6 i 27 h. Całkowity klirens osoczowy ok. 180 ml/min, klirens nerkowy ok. 54 ml/min, skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens wątrobowy i pozanerkowy bez istotnego znaczenia. Niewielka skłonność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i wiązania z białkami. Zaburzenia czynności wątroby: stwierdzono statystycznie istotną, lecz nieistotną klinicznie różnicę farmakokinetyczną – zwiększenie AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Mimo to eliminacja z osocza pozostawała szybka – brak wykrywalnego pamidronianu we krwi w ciągu 12–36 h od podania. Nie zaleca się zmiany dawkowania w łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: brak różnic AUC między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone dane w ciężkim zaburzeniu czynności nerek nie można określić zalecanej dawki dla tej grupy.