Panitumumab

Rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG2; wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z ludzkim receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). EGFR to glikoproteina transbłonowa należąca do podgrupy receptorowych kinaz tyrozynowych typu 1 (EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4); stymuluje wzrost komórek prawidłowej tkanki nabłonkowej, w tym skóry i mieszków włosowych, i ulega ekspresji na wielu komórkach nowotworowych. Mechanizm: wiązanie z domeną wiążącą ligand EGFR i hamowanie autofosforylacji receptora wywoływanej przez wszystkie znane ligandy EGFR. Skutkuje internalizacją receptora, zahamowaniem wzrostu komórek, indukcją apoptozy oraz zmniejszeniem produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Kontekst szlaku RAS: geny KRAS i NRAS należą do rodziny onkogenów RAS, kodują małe białka wiążące GTP zaangażowane w transdukcję sygnału; bodźce z EGFR aktywują KRAS i NRAS, które pobudzają kolejne białka wewnątrzkomórkowe, przyczyniając się do proliferacji komórek, ich przeżycia i angiogenezy. Aktywujące mutacje genów RAS występują często w ludzkich nowotworach i przyczyniają się do onkogenezy oraz progresji raka. Działanie farmakodynamiczne: hamuje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR, natomiast nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej w guzach bez ekspresji EGFR. Reakcje dermatologiczne (w tym zmiany w obrębie paznokci) obserwowane podczas terapii inhibitorami EGFR są związane z jej efektem farmakologicznym.

Rak jelita grubego z przerzutami (mCRC) u dorosłych, w typie dzikim genów RAS (bez mutacji): w pierwszym rzucie w skojarzeniu ze schematem FOLFOX lub FOLFIRI; w drugim rzucie w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI u pacjentów, którzy w pierwszym rzucie otrzymywali chemioterapię opartą na fluoropirymidynie z wyłączeniem irynotekanu; w monoterapii po niepowodzeniu leczenia schematami zawierającymi fluoropirymidynę, oksaliplatynę i irynotekan.

Leczenie powinien nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem konieczne jest potwierdzenie braku mutacji (typ dziki) w genach RAS – KRAS i NRAS. Status mutacji ustala się w odpowiednim laboratorium metodami zwalidowanymi, obejmując eksony 2., 3. i 4. genów KRAS oraz NRAS. Dawka: 6 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Modyfikacja dawki: przy ciężkich reakcjach skórnych (≥ stopień 3.) może być konieczna zmiana dawkowania. Przy pierwszym, drugim i trzecim wystąpieniu – wstrzymanie 1 lub 2 dawek; w razie poprawy powrót do dawki początkowej, przy braku zmian – zaprzestanie podawania. Przy czwartym wystąpieniu – zaprzestanie podawania. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku bez konieczności dostosowania dawki. Nie stosowany u dzieci i młodzieży w raku jelita grubego. Sposób podania: wyłącznie w infuzji dożylnej za pomocą pompy infuzyjnej. Przed infuzją rozcieńczenie 0,9% roztworem chlorku sodu do stężenia końcowego nie większego niż 10 mg/ml. Podawanie przez wbudowany filtr o niskiej zdolności wiązania białka i średnicy porów 0,2 µm lub 0,22 µm, drogą obwodową lub przez cewnik stały. Czas wlewu ok. 60 min; przy dobrej tolerancji pierwszej infuzji kolejne można podawać przez 30–60 min. Dawki przewyższające 1 000 mg podaje się we wlewie trwającym ok. 90 min. Linię infuzyjną przepłukuje się roztworem chlorku sodu przed i po wlewie, aby uniknąć zmieszania z innymi produktami lub roztworami dożylnymi. W razie reakcji związanych z infuzją może być konieczne zmniejszenie szybkości wlewu. Nie podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie dożylnym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie lub zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości w wywiadzie - śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc - rak jelita grubego z przerzutami z mutacją genów RAS lub o nieznanym statusie mutacji RAS – w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę Ostrożnie: - zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać suchego oka w wywiadzie - śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc w wywiadzie – po rozważeniu korzyści i ryzyka powikłań płucnych - stopień 2. sprawności w skali ECOG w leczeniu skojarzonym z chemioterapią, gdzie dodatni bilans korzyści do ryzyka nie został wykazany - skojarzenie ze schematem IFL zawierającym irynotekan, 5-fluorouracyl i leukoworynę, którego należy unikać ze względu na zwiększoną częstość ciężkich biegunek - skojarzenie z bewacyzumabem i chemioterapią, którego nie należy stosować z uwagi na skrócenie przeżycia bez progresji i większą śmiertelność - ryzyko ciężkiej hipomagnezemii z hipokalcemią wymagające monitorowania elektrolitów - ciężka biegunka i odwodnienie z ryzykiem ostrej niewydolności nerek - podeszły wiek w skojarzeniu ze schematami FOLFIRI lub FOLFOX, gdzie zgłaszano więcej ciężkich działań niepożądanych

Nie zaleca się kojarzenia z chemioterapią wielolekową. Skojarzenie ze schematem IFL prowadzi do częstego występowania ciężkiej biegunki, a jednoczesne podanie z bewacyzumabem i chemioterapią zwiększa toksyczność oraz śmiertelność. Kojarzenie z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u chorych na raka jelita grubego z przerzutami i z mutacją genów RAS lub o nieznanym statusie genów RAS – u pacjentów z mutacją RAS otrzymujących panitumumab ze schematem FOLFOX obserwowano skrócenie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz przeżycia całkowitego. Wysoką częstość ciężkiej biegunki odnotowano także przy jednoczesnym stosowaniu z fluorouracylem, kwasem folinowym i irynotekanem. Bez istotnego wpływu farmakokinetycznego: właściwości farmakokinetyczne irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38 nie zmieniają się przy jednoczesnym podaniu, a schematy zawierające irynotekan (IFL, FOLFIRI) nie wpływają na farmakokinetykę panitumumabu.

Dominują reakcje skórne – najczęściej opisywane działanie niepożądane, występujące u około 94% pacjentów; związane z farmakologicznym działaniem, na ogół łagodne do umiarkowanego; 23% reakcji stanowią reakcje ciężkie (stopnia 3.). Reakcje skórne występowały u około 94% pacjentów w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią; należały do nich głównie wysypka i trądzikopodobne zapalenie skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a ciężkie reakcje skórne (stopień 3.) zgłaszano u 23% pacjentów. Wysypki lokalizują się przeważnie na twarzy oraz w górnej części klatki piersiowej i pleców, mogą też obejmować kończyny. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów reakcji skórnej wynosi 10 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia po ostatniej dawce – 31 dni. W następstwie ciężkich reakcji skórnych i tkanki podskórnej obserwowano zakażenia (w tym posocznicę) w rzadkich przypadkach zakończone zgonem, jak również zapalenie tkanki łącznej oraz ropnie miejscowe wymagające nacięcia i drenażu. Bardzo często: niedokrwistość; hipokaliemia, hipomagnezemia, zmniejszenie apetytu; bezsenność; duszność, kaszel; z przewodu pokarmowego biegunka, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; ze strony skóry trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, rumień, świąd, suchość skóry, pęknięcia skóry, trądzik, łysienie; ból pleców; zmęczenie, gorączka, osłabienie, zapalenie błony śluzowej, obrzęk obwodowy; zmniejszenie masy ciała. Często: zapalenie spojówek, zanokcica, wysypka krostkowa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg moczowych, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie miejscowe; leukopenia; nadwrażliwość; hipokalcemia, odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia; niepokój; ból głowy i zawroty głowy. Zaburzenia oka: zapalenie powiek, wzrost rzęs, nasilone łzawienie, przekrwienie gałki ocznej, zespół suchego oka, świąd oka, podrażnienia oka. Zaburzenia serca i naczyń: częstoskurcz; zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry twarzy. Zaburzenia oddechowe: zatorowość płucna, krwawienie z nosa. Z przewodu pokarmowego: krwawienia z odbytu, suchość w ustach, niestrawność, owrzodzenie aftowe, zapalenie warg, choroba refluksowa przełyku. Ze strony skóry: owrzodzenie skóry, złuszczanie skóry, wysypka złuszczająca, zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, toksyczność skórna, strup, nadmierne owłosienie, łamliwość paznokci, zaburzenia w obrębie paznokci, nadmierne pocenie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Ponadto ból kończyn; ból w klatce piersiowej, dreszcze; zmniejszenie stężenia magnezu we krwi. Niezbyt często/rzadko: zakażenie oka, zakażenie powieki; reakcja anafilaktyczna; sinica; ze strony oka wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, podrażnienie powiek; z układu oddechowego śródmiąższowa choroba płuc, skurcz oskrzeli, suchość błony śluzowej nosa; ze strony skóry toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica skóry, obrzęk naczynioruchowy, hirsutyzm, wrastające paznokcie, onycholiza; reakcje związane z infuzją. Martwica skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka oraz wrzodziejące zapalenie rogówki to działania zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu, dla których maksymalną częstość oszacowano na podstawie górnej granicy 95% przedziału ufności. Biegunka: jeżeli wystąpiła, miała przebieg łagodny lub umiarkowany; ciężki przebieg (stopnia 3. i 4.) obserwowano u 2% pacjentów w monoterapii i u 16% pacjentów w skojarzeniu z chemioterapią. U pacjentów z biegunką i odwodnieniem zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek. Reakcje związane z infuzją: występujące do 24 godzin po podaniu (dreszcze, gorączka, duszność) u około 1% pacjentów, z czego 0,3% stanowiły reakcje ciężkie (stopnia 3. i 4.). U jednego pacjenta ze wznową raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami wystąpił obrzęk naczynioruchowy zakończony zgonem – po wznowieniu leczenia po wcześniejszym epizodzie, przy czym oba wystąpiły po upływie ponad 24 godzin od podania. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również reakcje nadwrażliwości występujące po upływie ponad 24 godzin od infuzji. W terapii skojarzonej z chemioterapią profil bezpieczeństwa obejmuje działania związane z panitumumabem oraz działania toksyczne leków schematu chemioterapii, bez nowych działań toksycznych ani zaostrzenia wcześniej zgłaszanych objawów poza spodziewanymi efektami addytywnymi. Częściej niż w monoterapii obserwowano hipomagnezemię, biegunkę i zapalenie jamy ustnej. U pacjentów w podeszłym wieku częstsze były ciężkie działania niepożądane przy skojarzeniu z FOLFIRI lub FOLFOX, zwłaszcza biegunka, a także odwodnienie i zatorowość płucna przy FOLFIRI.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozród, a potencjalne ryzyko u ludzi pozostaje nieznane. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) uczestniczy w rozwoju płodu i może warunkować prawidłowy przebieg organogenezy, proliferacji i różnicowania zarodka, dlatego podanie w ciąży stanowi zagrożenie dla płodu. Ludzka IgG przenika przez barierę łożyskową, więc panitumumab może być przekazywany rozwijającemu się płodowi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia konieczne poinformowanie o możliwym ryzyku poronienia i zagrożeniu dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy panitumumab przenika do mleka kobiecego, ale ze względu na wydzielanie ludzkiej IgG do mleka istnieje taka możliwość. Nieznana pozostaje absorpcja oraz potencjalna szkodliwość dla niemowlęcia po spożyciu. Zaleca się niekarmienie piersią podczas leczenia oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: w badaniach na małpach obserwowano odwracalny wpływ na cykl miesiączkowy i zmniejszenie płodności. Panitumumab może wpływać na płodność u kobiet.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie związanych z leczeniem zaburzeń wzroku i/lub upośledzenia koncentracji oraz szybkości reakcji – powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.