Panobinostat

Inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC); należy do innych środków przeciwnowotworowych, kod ATC L01XH03. Hamuje aktywność enzymatyczną HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów oraz niektórych białek niehistonowych. Zahamowanie ich aktywności nasila acetylację białek histonowych – zmiana epigenetyczna prowadząca do rozluźnienia chromatyny i aktywacji transkrypcji. In vitro: kumulacja acetylowanych histonów i innych białek prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i (lub) apoptozy niektórych zmienionych komórek. Wykazuje większe działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych niż prawidłowych. Działanie farmakodynamiczne: zależny od dawki wzrost acetylacji histonów H3 i H4 zarówno in vitro, jak i w nieklinicznych zwierzęcych modelach przeszczepów międzygatunkowych, co świadczy o działaniu hamującym w miejscach docelowych. Dodatkowo ekspozycja wzmaga ekspresję genu supresorowego p21CDKN1A (inhibitora kinaz cyklinozależnych 1/p21), głównego mediatora zatrzymania i różnicowania fazy G1.

Nawracający i (lub) oporny na leczenie szpiczak plazmocytowy (mnogi) u dorosłych – w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo osiem cykli leczenia; przy klinicznej korzyści zaleca się kontynuację przez kolejnych osiem cykli; całkowity czas leczenia maksymalnie 16 cykli (48 tygodni). Podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Dawka bortezomibu 1,3 mg/m2 pc. we wstrzyknięciu; dawka deksametazonu 20 mg doustnie, przy wypełnionym żołądku. W cyklach 1–8 panobinostat w 1., 3., 5. oraz 8., 10., 12. dniu, bortezomib w 1., 4. i 8., 11. dniu, deksametazon w 1., 2., 4., 5. oraz 8., 9., 11., 12. dniu; w cyklach 9–16 panobinostat bez zmian, bortezomib w 1. i 8. dniu, deksametazon w 1., 2. oraz 8., 9. dniu. Sposób podawania: doustnie raz na dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kapsułki połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez; nie otwierać, nie rozkruszać ani nie rozgryzać. Pominiętą dawkę można przyjąć do 12 godzin po upływie wyznaczonego czasu; w razie wymiotów nie przyjmować dodatkowej dawki, lecz kolejną o zwykłej porze. Monitorowanie: wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 109/l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 x 109/l. Przed rozpoczęciem każdego cyklu liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ≥100 x 109/l. Dodatkowe badania krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i/lub 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat i przy początkowej liczbie płytek <150 x 109/l. Panobinostat może wydłużać odstęp QTc, dlatego przed rozpoczęciem, a później okresowo przed każdym cyklem należy wykonywać EKG. Modyfikacja dawki: dawkę zmniejsza się stopniowo, o 5 mg (z 20 mg do 15 mg lub z 15 mg do 10 mg); nie zmniejszać poniżej 10 mg i zachować ten sam 3-tygodniowy schemat. Toksyczność żołądkowo-jelitowa: po pierwszych objawach skurczów brzucha, luźnych stolców lub biegunki zaleca się lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid). W razie nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. mimo leków przeciwwymiotnych należy czasowo wstrzymać panobinostat i wznowić w zmniejszonej dawce po powrocie do stopnia 1. Neutropenia: w neutropenii stopnia 3. lub 4. rozważyć czynniki wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ustępuje mimo modyfikacji dawki i/lub G-CSF, bądź w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych. Wydłużenie QTc: przy QTcF ≥480 msec przed leczeniem początek terapii należy opóźnić do powrotu średniego QTcF przed podaniem dawki do wartości prawidłowej. Zaburzenia czynności nerek: stężenie panobinostatu w osoczu nie zmienia się przy łagodnych do ciężkich zaburzeniach, więc nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej. Nie badano w schyłkowej chorobie nerek (ESRD) ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach leczenie rozpoczynać od 15 mg w pierwszym cyklu, z możliwością zwiększenia do 20 mg zależnie od tolerancji. Przy umiarkowanych zaburzeniach rozpoczynać od 10 mg w pierwszym cyklu, z możliwym zwiększeniem do 15 mg; wymagane częstsze monitorowanie, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Nie stosować przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Przy umiarkowanych zaburzeniach zmniejszyć także bortezomib do 0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu, z możliwością zwiększenia do 1,0 mg/m2 pc. lub dalszego zmniejszenia do 0,5 mg/m2 pc. w kolejnych cyklach. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów >65 lat zaleca się częstsze monitorowanie, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego. U pacjentów >75 lat można dostosować dawkę początkową lub schemat pozostałych leków; panobinostat można rozpocząć od 15 mg, a przy dobrej tolerancji w pierwszym cyklu zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu. Bortezomib można rozpocząć od 1,3 mg/m2 pc. raz na tydzień w 1. i 8. dniu, a deksametazon od 20 mg w 1. i 8. dniu. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi). Jednoczesne silne inhibitory CYP3A4: dawkę panobinostatu zmniejszyć do 10 mg; przy koniecznym stałym leczeniu takim inhibitorem można rozważyć zwiększenie z 10 mg do 15 mg zależnie od tolerancji. Nie rozpoczynać silnych inhibitorów CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę z powodu reakcji niepożądanych; jeśli jest to nieuniknione, konieczne ścisłe monitorowanie i ewentualnie dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - czynne zakażenia Ostrożnie: - małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość (stopnia 3.–4.) - zaburzenia krzepnięcia lub przewlekłe leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (ryzyko krwotoku) - skłonność do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, w tym o ciężkim przebiegu prowadzącym do zgonu - wydłużenie odstępu QT - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (wymagają dostosowania dawki) - nasilone zaburzenia żołądkowo-jelitowe z ryzykiem odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych - wiek powyżej 65 lat (częstsze monitorowanie) - niedoczynność tarczycy

Metabolizm panobinostatu przebiega szlakami cytochromowymi i niecytochromowymi; około 40% jest metabolizowane przez CYP3A4, natomiast udział CYP2D6 i CYP2C19 jest mniejszy. Panobinostat jest ponadto substratem P-gp. Substancje zwiększające stężenie panobinostatu: silne inhibitory CYP3A podwyższają jego ekspozycję – jednoczesne podanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zwiększało C max i AUC panobinostatu odpowiednio 1,6- i 1,8-krotnie. Przy równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp – m.in. ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, posakonazolu i nefazodonu – konieczne jest zmniejszenie dawki panobinostatu. Biodostępność zwiększają również inhibitory pochodzenia pokarmowego – karambola, grejpfrut i sok grejpfrutowy, granaty i sok z granatów hamują aktywność CYP3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu. Substancje zmniejszające stężenie panobinostatu: w badaniach ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) deksametazon, łagodny/umiarkowany induktor CYP3A4 zależny od dawki, zmniejszał AUC panobinostatu o około 20%. Silne induktory dają efekt większy i mogą osłabiać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania – dotyczy to m.in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wpływ panobinostatu na inne leki: hamuje metabolizm substratów CYP2D6 – zwiększał C max i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio 1,8- i 1,6-krotnie, a efektu tego nie można wykluczyć jako silniejszego wobec bardziej wrażliwych substratów CYP2D6. Należy unikać kojarzenia z substratami CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, m.in. pimozydem. W razie równoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem) dawki tych substratów należy dostosowywać do tolerancji i często monitorować chorego pod kątem działań niepożądanych. Nie można wykluczyć, że panobinostat jest słabym induktorem CYP3A4 w przewodzie pokarmowym, co może nieznacznie zmniejszać ekspozycję na wrażliwe substraty CYP3A4. Antykoncepcja hormonalna: nie wiadomo, czy panobinostat osłabia skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; dodatkowo skojarzenie z deksametazonem (słaby/umiarkowany induktor CYP3A4 oraz innych enzymów i transporterów) zwiększa to ryzyko, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Interakcje farmakodynamiczne – wydłużenie odstępu QT: dane niekliniczne i kliniczne wskazują na zdolność panobinostatu do wydłużania odstępu QT. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych (m.in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny, sotalolu) ani innych substancji wydłużających odstęp QT (m.in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu, pimozydu). Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia QT – dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron – należy stosować ostrożnie.

Najczęstsze niehematologiczne działania to biegunka, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty. Wśród toksyczności hematologicznej występują małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i limfopenia. Małopłytkowość o ciężkim nasileniu obserwowano często; jest ona odwracalna (mediana czasu do jej ustąpienia wynosi 12 dni), a postępowanie zwykle polega na dostosowaniu dawki i przerwaniu leczenia z przetoczeniem płytek krwi lub bez. U większości pacjentów z małopłytkowością nie doszło do krwotoku; krwotok wystąpił u 20,7% pacjentów, najczęściej krwawienie z nosa, krwiak i krwotok spojówkowy. Choć neutropenia występowała u wielu pacjentów, gorączkę neutropeniczną odnotowano tylko u niewielkiej liczby osób. Pacjenci z neutropenią są bardziej narażeni na zakażenia, głównie górnych dróg oddechowych lub zapalenie płuc. Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, głównie o nasileniu łagodnym; QTcF >500 msec nie wystąpił u żadnego pacjenta. Zgłaszano nieprawidłowe zapisy EKG, obejmujące głównie obniżenie odcinka ST-T oraz zmiany w załamku T. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc; małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia; zmniejszony apetyt, hipofosfatemia, hiponatremia, hipokaliemia; bezsenność; zawroty głowy, ból głowy; niedociśnienie; kaszel, duszność; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność; uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie; zmniejszenie masy ciała. Często: wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza; niedoczynność tarczycy; hiperglikemia, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia; krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku; krwotok spojówkowy; bradykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz, kołatania; nadciśnienie, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne; niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa; krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie czerwieni warg, wzdęcie brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów; zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemia; zmiany skórne, wysypka, rumień; obrzęk stawów; niewydolność nerek, krwiomocz, zatrzymanie moczu; dreszcze, złe samopoczucie; wzrost stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, wydłużenie odstępu QT w EKG, wzrost stężenia kreatyniny, wzrost aktywności AlAT i AspAT. Niezbyt często: grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, aspergiloza; zawał mięśnia sercowego; wstrząs krwotoczny; krwotok płucny, krwioplucie; zapalenie okrężnicy, krwawe wymioty, ból żołądka i jelit; wybroczyny.

Brak badań klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz na zarodek i płód, a ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie. Na podstawie badań na zwierzętach za wysoce prawdopodobne uznaje się zwiększenie ryzyka zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca przy stosowaniu u kobiet w ciąży. Stosowanie dopuszczalne wyłącznie gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu; w razie ekspozycji w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia konieczne poinformowanie o ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia wymagany test ciążowy, a w trakcie leczenia i przez trzy miesiące po ostatniej dawce konieczna wysoce skuteczna metoda antykoncepcji. Wobec jednoczesnego podawania z deksametazonem (słaby lub umiarkowany induktor CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących), a także z uwagi na nieznany wpływ panobinostatu na skuteczność hormonalnej antykoncepcji, kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metody barierowej. Z powodu cytostatycznego/cytotoksycznego mechanizmu działania możliwy jest wpływ na jakość nasienia; aktywni seksualnie mężczyźni oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia mężczyzny i przez sześć miesięcy po jego ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego; ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania karmienie piersią w trakcie leczenia jest przeciwwskazane. Płodność: wyniki badań nieklinicznych wskazują na możliwy niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy.