Pantoprazol

Inhibitor pompy protonowej; podstawiony benzoimidazol hamujący wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez specyficzny wpływ na pompy protonowe w komórkach okładzinowych. Ulega przekształceniu do postaci czynnej w kwaśnym środowisku, w świetle kanalików komórek okładzinowych, gdzie hamuje aktywność enzymu H+/K+-ATP-azy, czyli końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Stopień hamowania zależny od dawki; dotyczy zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego. Ponieważ pantoprazol wiąże się z enzymem poza poziomem receptora komórkowego, może wpływać na wydzielanie kwasu solnego niezależnie od stymulacji przez inne substancje (acetylocholinę, histaminę, gastrynę). Skutek jednakowy niezależnie od tego, czy podawany doustnie, czy dożylnie. Efekt farmakodynamiczny: u większości pacjentów objawy ustępują w ciągu 2 tygodni. Podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, powoduje zmniejszenie kwaśności treści żołądkowej oraz wtórne zwiększenie wydzielania gastryny, w stopniu proporcjonalnym do zmniejszenia kwaśności; zwiększenie wydzielania gastryny jest odwracalne. Stężenie gastryny na czczo zwiększa się pod wpływem pantoprazolu; w czasie krótkotrwałego stosowania w większości przypadków nie przekracza górnej granicy normy. Podczas długotrwałego leczenia stężenie gastryny w większości przypadków ulega podwojeniu, natomiast nadmierne zwiększenie występuje tylko sporadycznie. W rzadkich przypadkach długotrwałego leczenia obserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie liczby komórek ECL w żołądku (rozrost prosty do gruczolakowatego).

Dorośli i młodzież ≥12 lat: refluksowe zapalenie przełyku. Dorośli: eradykacja Helicobacter pylori w skojarzeniu z odpowiednimi antybiotykami u pacjentów zakażonych H. pylori, z towarzyszącym owrzodzeniem; choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy; zespół Zollingera-Ellisona oraz inne stany chorobowe związane z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego.

Podanie doustne; tabletek dojelitowych nie należy żuć ani rozgryzać, przyjmuje się je na godzinę przed posiłkiem, połykając w całości i popijając wodą. Dorośli i młodzież ≥12 lat: Refluksowe zapalenie przełyku: jedna tabletka 40 mg na dobę. W indywidualnych przypadkach dawka może być podwojona (zwiększona do 2 tabletek 40 mg na dobę), szczególnie gdy nie ma reakcji na inne leczenie. Wymagany przeważnie czterotygodniowy okres leczenia; jeśli okres leczenia nie jest wystarczający, wyleczenie uzyskuje się zazwyczaj w ciągu kolejnych czterech tygodni. Dorośli: Choroba wrzodowa żołądka: 1 tabletka 40 mg na dobę. W indywidualnych przypadkach dawka może być podwojona (do 2 tabletek 40 mg na dobę), szczególnie gdy nie ma reakcji na inne leczenie. Przeważnie czterotygodniowy okres leczenia; jeśli niewystarczający, wyleczenie zazwyczaj w ciągu kolejnych czterech tygodni. Choroba wrzodowa dwunastnicy: 1 tabletka 40 mg na dobę; w indywidualnych przypadkach dawka może być podwojona (do 2 tabletek 40 mg na dobę), szczególnie gdy nie ma reakcji na inne leczenie. Owrzodzenia dwunastnicy na ogół goją się w ciągu 2 tygodni; jeśli okres dwutygodniowy niewystarczający, wyleczenie w prawie wszystkich przypadkach w ciągu kolejnych dwóch tygodni. Eradykacja Helicobacter pylori (w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy) – w skojarzeniu z dwoma antybiotykami: dwa razy na dobę po 1 tabletce 40 mg + amoksycylina 1000 mg dwa razy na dobę + klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę; albo dwa razy na dobę po 1 tabletce 40 mg + metronidazol 400–500 mg dwa razy na dobę (lub tynidazol 500 mg) + klarytromycyna 250–500 mg dwa razy na dobę; albo dwa razy na dobę po 1 tabletce 40 mg + amoksycylina 1000 mg dwa razy na dobę + metronidazol 400–500 mg dwa razy na dobę (lub tynidazol 500 mg). Dobór antybiotyków wg oficjalnych wytycznych lokalnych (np. zaleceń krajowych) dotyczących oporności bakterii oraz właściwego stosowania i przepisywania leków przeciwbakteryjnych. Drugą tabletkę przyjmuje się na jedną godzinę przed wieczornym posiłkiem. Alternatywnie pierwszą tabletkę należy przyjąć 30–60 minut przed pierwszym posiłkiem, zaś drugą 30–60 minut przed wieczornym posiłkiem. Leczenie skojarzone trwa ogólnie 7 dni i może być przedłużone o kolejne 7 dni, do łącznego czasu 2 tygodni. Jeżeli dla wygojenia owrzodzenia wskazane jest dalsze podawanie pantoprazolu, obowiązują zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu owrzodzenia żołądka i dwunastnicy. Zespół Zollingera-Ellisona i inne stany z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego: leczenie długoterminowe rozpoczyna się od dawki dobowej 80 mg pantoprazolu (2 tabletki 40 mg). Dawkę można następnie zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeb, w oparciu o pomiar wydzielania kwasu solnego w żołądku. Przy dawkach dobowych większych niż 80 mg dawkę dzieli się i podaje dwa razy na dobę. Możliwe czasowe zwiększenie dawki do ponad 160 mg, ale nie dłużej niż wymaga tego uzyskanie odpowiedniej kontroli wydzielania kwasu solnego. Czas trwania leczenia nieograniczony, dostosowany do potrzeb klinicznych. Szczególne grupy: Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: nie przekraczać dawki dobowej 20 mg pantoprazolu (1 tabletka 20 mg) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stosować w leczeniu skojarzonym w eradykacji H. pylori u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z powodu braku danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna zmiana dawkowania. Nie stosować w leczeniu skojarzonym w eradykacji H. pylori u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna zmiana dawkowania. Dzieci <12 lat: stosowanie niezalecane ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na podstawione benzoimidazole Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, wymagające regularnej kontroli aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu, z przerwaniem leczenia w razie ich wzrostu - objawy alarmowe (znaczna niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, krwawe wymioty, niedokrwistość, smoliste stolce) lub podejrzenie choroby wrzodowej żołądka, wymagające wykluczenia nowotworu złośliwego - jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy HIV zależnymi od kwaśnego pH żołądka (np. atazanawir) ze względu na znaczne zmniejszenie ich biodostępności - długotrwałe leczenie u pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona i innymi stanami hipersekrecji kwasu, z ryzykiem zmniejszonego wchłaniania witaminy B12, zwłaszcza przy jej niedoborze lub czynnikach ryzyka - leczenie długoterminowe, szczególnie trwające ponad rok, wymagające regularnej kontroli lekarskiej - zwiększone ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych bakteriami Salmonella, Campylobacter lub Clostridium difficile - ryzyko ciężkiej hipomagnezemii przy stosowaniu co najmniej 3 miesiące (najczęściej przez rok), mogącej prowadzić do hipokalcemii i (lub) hipokaliemii - jednoczesne stosowanie z digoksyną lub lekami wywołującymi hipomagnezemię (np. moczopędnymi), wymagające oznaczania stężenia magnezu - zwiększone ryzyko złamań kości biodrowej, nadgarstka lub kręgosłupa przy dużych dawkach i terapii dłuższej niż rok, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku - ryzyko ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka, DRESS), mogących zagrażać życiu lub powodować zgon - ryzyko podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego, zwłaszcza w miejscach narażonych na słońce z bólem stawów; przebycie SCLE zwiększa ryzyko jego nawrotu przy innych inhibitorach pompy protonowej - zaburzanie oznaczeń chromograniny A w diagnostyce guzów neuroendokrynnych, wymagające przerwania leczenia co najmniej 5 dni przed pomiarem

Metabolizm i szlaki CYP: pantoprazol jest metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P450, głównie przez izoenzym CYP2C19 do desmetylopantoprazolu; niewielkie ilości metabolizowane są także przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9. Leki o wchłanianiu zależnym od pH: wskutek intensywnego i długotrwałego hamowania wydzielania kwasu solnego pantoprazol może zaburzać wchłanianie produktów, dla których pH żołądka jest istotnym czynnikiem biodostępności doustnej – m.in. niektórych azoli przeciwgrzybiczych, takich jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, oraz erlotynibu. Inhibitory proteazy HIV: nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy wirusa HIV, których wchłanianie zależy od kwaśnego pH, takimi jak atazanawir, gdyż może to znacząco zmniejszyć ich biodostępność. Gdy równoczesne podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego (np. miana wirusa), nieprzekraczanie dawki 20 mg pantoprazolu na dobę oraz ewentualne dostosowanie dawki inhibitora proteazy. Kumarynowe leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fenprokumon): jednoczesne podawanie z warfaryną lub fenprokumonem nie wpływało na ich farmakokinetykę ani na wartość INR, jednak odnotowano zwiększenie INR i czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących równocześnie inhibitor pompy protonowej i te leki. Wzrost INR i czasu protrombinowego może prowadzić do nieprawidłowego krwawienia, a nawet zgonu, dlatego może być konieczne ich monitorowanie. Metotreksat: u niektórych pacjentów równoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu (np. 300 mg) z inhibitorami pompy protonowej prowadziło do zwiększenia stężenia metotreksatu. U pacjentów przyjmujących duże dawki metotreksatu, np. w chorobie nowotworowej lub łuszczycy, należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania pantoprazolu. Inhibitory i induktory CYP2C19/CYP3A4: inhibitory CYP2C19, takie jak fluwoksamina, mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na pantoprazol. Zmniejszenie dawki należy rozważyć u pacjentów leczonych długotrwale dużymi dawkami lub z zaburzeniami czynności wątroby. Induktory CYP2C19 i CYP3A4, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego, mogą zmniejszać osoczowe stężenie inhibitorów pompy protonowej metabolizowanych przez te układy. Brak istotnych klinicznie interakcji: nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem, takimi jak karbamazepina, diazepam, glibenklamid, nifedypina oraz doustne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel i etynyloestradiol. Pantoprazol nie wpływa na metabolizm substancji metabolizowanych przez CYP1A2 (kofeina, teofilina), CYP2C9 (piroksykam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (metoprolol), CYP2E1 (etanol) ani nie zmienia zależnego od P-glikoproteiny wchłaniania digoksyny. Nie stwierdzono też interakcji z równocześnie stosowanymi środkami zobojętniającymi kwas solny. Brak klinicznie istotnych interakcji wykazano również przy jednoczesnym podawaniu z antybiotykami (klarytromycyna, metronidazol, amoksycylina). Wpływ na badania laboratoryjne: w niektórych przesiewowych badaniach moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (THC) odnotowano wyniki fałszywie dodatnie u pacjentów otrzymujących pantoprazol; do weryfikacji wyników dodatnich należy rozważyć metodę alternatywną.

Ogółem działania niepożądane występują zazwyczaj u około 5% pacjentów; najczęściej zgłaszanymi są biegunka i ból głowy, występujące u około 1% pacjentów. Często: ból głowy, zawroty głowy; biegunka, nudności, wymioty, uczucie pełności w jamie brzusznej i wzdęcia, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból i dyskomfort w obrębie brzucha; wysypka, rumień, wykwity skórne, świąd; osłabienie, zmęczenie i złe samopoczucie. Niezbyt często: zaburzenia snu; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz, gammaglutamylotranspeptydazy); łagodne polipy dna żołądka; podwyższenie temperatury ciała oraz obrzęki obwodowe. Ponadto złamania kości biodrowej, kości nadgarstka lub kręgosłupa. Rzadko: nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne i wstrząs anafilaktyczny); hiperlipidemie i zwiększenie stężenia lipidów we krwi (triglicerydy, cholesterol), zmiany masy ciała; depresja; zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie; pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; bóle stawów, bóle mięśni; ginekomastia; zwiększenie stężenia bilirubiny. Bardzo rzadko: agranulocytoza; dezorientacja. Częstość nieznana: trombocytopenia, leukopenia, pancytopenia; hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipokaliemia; omamy, splątanie (szczególnie u pacjentów podatnych, jak również nasilenie podobnych objawów w przypadku ich wcześniejszego występowania); mikroskopowe zapalenie jelita grubego; uszkodzenie komórek wątroby, żółtaczka, niewydolność komórek wątroby; zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (TEN); rumień wielopostaciowy; nadwrażliwość na światło; podostra postać skórna tocznia rumieniowatego oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością pogorszenia do niewydolności nerek); w tej kategorii również parestezje. Zaznaczono, że hipokalcemia i (lub) hipokaliemia mogą być związane z występowaniem hipomagnezemii, a skurcze mięśni są wynikiem zaburzeń elektrolitowych.

Umiarkowany zasób danych klinicznych (300–1000 kobiet w ciąży) nie wskazuje, aby pantoprazol powodował wady rozwojowe lub działał toksycznie na płód i noworodka. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dla bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania pantoprazolu w trakcie ciąży. Laktacja: ograniczone – w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że pantoprazol przenika do mleka. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania do mleka ludzkiego, jednak odnotowano przenikanie pantoprazolu do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć, rozważając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zaburzenia płodności po podaniu pantoprazolu.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia – w razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego, ze szczytowym stężeniem w surowicy przeciętnie po 2,5 h od podania, rzędu 2–3 µg/ml; wartości niezmienne po wielokrotnym podaniu, brak różnic farmakokinetycznych między dawką pojedynczą a wielokrotną. W zakresie 10–80 mg kinetyka osoczowa liniowa, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Biodostępność bezwzględna tabletki ok. 77%; pokarm nie wpływa na AUC, Cmax ani biodostępność, może jedynie opóźniać początek działania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 98%, objętość dystrybucji ok. 0,15 l/kg. Metabolizm: niemal wyłącznie wątrobowy; główny szlak to demetylacja przez CYP2C19 z następowym sprzęganiem z siarczanem, dodatkowo utlenianie przez CYP3A4. Eliminacja: klirens ok. 0,1 l/h/kg, okres półtrwania fazy eliminacji ok. 1 h; opisano pojedyncze przypadki opóźnionej eliminacji. Wskutek swoistego wiązania z pompą protonową komórek okładzinowych krótki okres półtrwania nie koreluje ze znacznie dłuższym czasem działania (zahamowanie wydzielania kwasu). Metabolity wydalane głównie przez nerki (ok. 80%), reszta z kałem; głównym metabolitem w osoczu i moczu jest demetylopantoprazol sprzęgany z siarczanem, o okresie półtrwania (ok. 1,5 h) nieznacznie dłuższym niż pantoprazol. Wolno metabolizujący: u ok. 3% populacji europejskiej brak aktywnego CYP2C19; u tych osób metabolizm katalizowany głównie przez CYP3A4. Po dawce 40 mg AUC ok. 6-krotnie większe niż u szybko metabolizujących, a Cmax większe o ok. 60%; bez wpływu na dawkowanie. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne zmniejszenie dawki (również u dializowanych); okres półtrwania pozostaje krótki jak u zdrowych, a dializą usuwane są jedynie bardzo małe ilości. Okres półtrwania głównego metabolitu umiarkowanie wydłużony (2–3 h), lecz wydalanie nadal szybkie i bez kumulacji. Zaburzenia czynności wątroby: w marskości (klasa A i B wg Child-Pugh) okres półtrwania wydłuża się do 7–9 h, AUC wzrasta 5–7-krotnie, a Cmax jedynie nieznacznie (1,5-krotnie) w porównaniu z osobami zdrowymi. Podeszły wiek: nieznaczny wzrost AUC i Cmax u osób starszych bez znaczenia klinicznego. Dzieci i młodzież: po doustnej dawce 20 lub 40 mg dzieciom w wieku 5–16 lat AUC i Cmax w zakresie wartości dla dorosłych; po dawce dożylnej 0,8 lub 1,6 mg/kg dzieciom w wieku 2–16 lat brak istotnej zależności klirensu od wieku i masy ciała, a AUC i Cmax zbliżone do dorosłych.