Parykalcytol

Grupa: homeostaza wapnia, środki przeciwprzytarczycowe; syntetyczny analog kalcytriolu o biologicznej aktywności witaminy D, z modyfikacjami łańcucha bocznego oraz pierścienia A (19-nor). W odróżnieniu od kalcytriolu wybiórczy aktywator receptorów witaminy D (VDR). Wybiórczo pobudza VDR w przytarczycach, bez aktywacji VDR w jelicie i w mniejszym stopniu wpływa na resorpcję kości. Aktywuje również receptory wrażliwe na wapń (CaSR) w przytarczycach. Efektem jest zmniejszenie stężenia parathormonu (PTH) poprzez hamowanie proliferacji przytarczyc oraz ograniczenie syntezy i wydzielania PTH, przy minimalnym wpływie na stężenia wapnia i fosforu. Może działać bezpośrednio na komórki kostne, utrzymując objętość kości i zwiększając powierzchnię podlegającą mineralizacji. Korekta nieprawidłowego stężenia PTH wraz z normalizacją homeostazy wapnia i fosforu może zapobiegać metabolicznej chorobie kości związanej z przewlekłą chorobą nerek lub ją leczyć. Klasa witaminy D: związki witaminy D to rozpuszczalne w tłuszczach sterole, uważane niekiedy za hormony lub prekursory hormonów, niezbędne do prawidłowej regulacji homeostazy wapnia i fosforanów oraz mineralizacji kości. W przypadku upośledzenia czynności nerek, jak we wtórnej nadczynności przytarczyc w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek, ze zmniejszeniem konwersji kalcyferoli do czynnych metabolitów, stosuje się związek niewymagający hydroksylacji nerkowej, taki jak parykalcytol.

Zapobieganie i leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc u dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 5, poddawanych hemodializie.

Podanie dożylne, w bolusie, przez dostęp naczyniowy wykorzystywany do hemodializy. Droga dożylna; podawany przez dostęp naczyniowy do hemodializy. Dorośli: dawkę początkową ustala się na podstawie wyjściowego stężenia parathormonu (PTH) – jako iloraz stężenia natywnego PTH w pmol/l przez 8 lub stężenia w pg/ml przez 80 (wynik w mikrogramach); podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) nie częściej niż co drugi dzień, w dowolnym momencie dializy. Maksymalna bezpieczna dawka w badaniach klinicznych wynosiła 40 mikrogramów. Dostosowanie dawki: docelowy zakres stężeń PTH u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie powinien przekraczać 1,5–3-krotności górnej granicy normy, tj. 15,9–31,8 pmol/l (150–300 pg/ml) dla natywnego PTH. Dostosowanie w odstępach co 2–4 tygodnie: przy braku zmiany lub wzroście iPTH – zwiększenie o 2–4 mikrogramy; przy zmniejszeniu iPTH o ok. 60% – zmniejszenie o 2–4 mikrogramy. W razie hiperkalcemii lub utrzymującego się iloczynu skorygowanego Ca × P powyżej 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²) dawkę zmniejsza się lub przerywa do czasu normalizacji, a następnie wznawia w dawce mniejszej; zmniejszenie dawki może być konieczne wraz ze spadkiem PTH w odpowiedzi na leczenie. Monitorowanie: po ustaleniu dawki oznaczanie stężenia wapnia i fosforanu w surowicy co najmniej raz w miesiącu, iPTH co trzy miesiące; w okresie dostosowywania dawki może być wymagane częstsze badanie. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby stężenia niezwiązanego parykalcytolu są zbliżone do obserwowanych u osób zdrowych i nie ma konieczności zmiany dawki. Podeszły wiek (>65 lat): nie stwierdzono różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dzieci i młodzież (0–18 lat): nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak danych poniżej 5. roku życia; nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zatrucie witaminą D - hiperkalcemia Ostrożnie: - ryzyko nadmiernego zahamowania parathormonu ze zwiększeniem stężenia wapnia i chorobą metaboliczną kości, wymagające monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki - przewlekła hiperkalcemia z ryzykiem uogólnionego wapnienia naczyń i tkanek miękkich - jednoczesne stosowanie glikozydów naparstnicy, ponieważ hiperkalcemia nasila ich toksyczność - jednoczesne podawanie ketokonazolu - jednoczesne przyjmowanie fosforanu lub pochodnych witaminy D ze względu na ryzyko hiperkalcemii i wzrostu iloczynu Ca × P

Ketokonazol, będący niespecyficznym inhibitorem kilku enzymów cytochromu P450, może wchodzić w interakcję z enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm parykalcytolu i innych analogów witaminy D; jednoczesne podawanie wymaga ostrożności. Ostrożność zalecana jest także przy łączeniu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Wielokrotne dawki ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) powodowały nieznaczną zmianę Cmax oraz około dwukrotne zwiększenie AUC parykalcytolu w kapsułkach; średni okres półtrwania wydłużał się do 17 godzin wobec 9,8 godziny przy leczeniu samym parykalcytolem. Hiperkalcemia – niezależnie od przyczyny – potęguje toksyczne działanie glikozydów naparstnicy, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z parykalcytolem konieczna jest ostrożność. Nie należy jednocześnie przyjmować fosforanów ani pochodnych witaminy D, z powodu zwiększonego ryzyka hiperkalcemii i wzrostu iloczynu Ca × P; ponadto duże dawki preparatów zawierających wapń lub tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko hiperkalcemii. Nie należy równocześnie przyjmować preparatów zawierających magnez (np. leków zobojętniających sok żołądkowy), ze względu na ryzyko hipermagnezemii. Odradza się także długotrwałe stosowanie preparatów zawierających glin (np. leków zobojętniających sok żołądkowy, leków wiążących fosforany), gdyż może dojść do zwiększenia stężenia glinu we krwi i jego toksycznego działania na kości. Z profilu klasowego witaminy D wynikają dodatkowo: niektóre leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon) mogą zwiększać zapotrzebowanie na witaminę D; ryfampicyna i izoniazyd mogą osłabiać jej skuteczność, a kortykosteroidy mogą przeciwdziałać jej efektom.

Nadmierna podaż witaminy D prowadzi do hiperfosfatemii lub hiperkalcemii. Z hiperkalcemią wiążą się: hiperkalciuria, kalcyfikacja ektopowa oraz uszkodzenie nerek i układu sercowo-naczyniowego. Objawy przedawkowania: brak łaknienia, osłabienie, nudności i wymioty, zaparcia lub biegunka, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, poty, ból głowy, pragnienie, senność oraz zawroty głowy. Tolerancja witaminy D jest osobniczo zmienna; niemowlęta i dzieci są zwykle bardziej podatne na jej działanie toksyczne. Dawki 60 000 jednostek na dobę mogą wywołać hiperkalcemię z osłabieniem mięśni, apatią, bólem głowy, brakiem łaknienia, nudnościami i wymiotami, bólem kości, kalcyfikacją ektopową, białkomoczem, nadciśnieniem i zaburzeniami rytmu serca. Przewlekła hiperkalcemia może prowadzić do uogólnionej kalcyfikacji naczyń, nefrokalcynozy oraz szybkiego pogorszenia czynności nerek. Notowano reakcje nadwrażliwości. Przy stosowaniu miejscowym opisywano podrażnienie skóry lub kontaktowe zapalenie skóry.

Ciąża: dane dotyczące stosowania parykalcytolu u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy parykalcytol lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie parykalcytolu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu parykalcytolu na płodność.

Po dożylnym wstrzyknięciu w ciągu dwóch godzin po podaniu stężenie parykalcytolu szybko się zmniejsza, następnie maleje w sposób logarytmiczno-liniowy, ze średnim okresem półtrwania około 15 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się kumulacji. W znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza; in vitro >99,9%, a w badanym zakresie stężeń nie stwierdza się wysycenia wiązania. Metabolizm: w moczu i kale wykrywa się kilka nieznanych metabolitów, przy czym w moczu nie wykryto parykalcytolu; metabolity te nie zostały scharakteryzowane ani zidentyfikowane, a łącznie stanowiły 51% radioaktywności w moczu i 59% w kale. Ketokonazol może hamować metabolizm parykalcytolu, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu; ostrożność dotyczy także innych silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4. Eliminacja: u zdrowych osób po pojedynczej dawce dożylnej radioaktywność w osoczu pochodziła z leku macierzystego, a główną drogą eliminacji było wydalanie z żółcią. W kale oznaczono 74% dawki radioaktywnej, a w moczu jedynie 16%. Populacje szczególne: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem ani płcią, ani różnic zależnych od rasy. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniu wątroby stężenia niezwiązanego parykalcytolu są podobne do obserwowanych u zdrowych osób, dlatego zmiana dawkowania nie jest konieczna. Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Farmakokinetykę parykalcytolu badano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy.