Pasyreotyd

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi; kod ATC H01CB05. Chemia: cykloheksapeptyd, analog somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Mechanizm: analogicznie do naturalnych hormonów białkowych – somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (czynnik hamujący uwalnianie somatotropiny, SRIF) – oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów tych receptorów u ludzi (hsst1, 2, 3, 4 i 5), występujących w różnych tkankach w warunkach fizjologicznych. Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst. Działanie farmakodynamiczne: receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych z nadmiernym wydzielaniem hormonów, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy nie ulegają ekspresji lub ulegają jej w mniejszym stopniu. Wiązanie i aktywacja czterech z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania receptorowego stymulacja podtypów hsst2 i hsst5, istotnych dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1, warunkuje skuteczność w leczeniu akromegalii. Metabolizm glukozy: u zdrowych ochotników hiperglikemia po podaniu podskórnym była związana z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny oraz hormonów inkretynowych (glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Nie stwierdzono wpływu na insulinowrażliwość.

Akromegalia u dorosłych – gdy leczenie chirurgiczne niemożliwe lub nieskuteczne oraz przy braku odpowiedniej kontroli choroby innym analogiem somatostatyny. Choroba Cushinga u dorosłych – gdy leczenie chirurgiczne niemożliwe lub zakończone niepowodzeniem. Dawka 60 mg wyłącznie w akromegalii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) Ostrożnie: - stan przedcukrzycowy lub cukrzyca, u których nasilenie hiperglikemii bywa większe - ryzyko kwasicy ketonowej, opisywanej zarówno u osób z cukrzycą w wywiadzie, jak i bez niej - skłonność do wzrostu aktywności aminotransferaz oraz jednoczesnego wzrostu AlAT >3 x GGN i bilirubiny >2 x GGN - ryzyko bradykardii oraz choroby układu krążenia, m.in. ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - jednoczesne stosowanie leków antyarytmicznych lub innych substancji wydłużających odstęp QT - hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia - ryzyko hipokortyzolemii wskutek zmniejszonego wydzielania ACTH - skłonność do kamicy żółciowej, częsta przy przewlekłym stosowaniu analogów somatostatyny - jednoczesne leczenie przeciwkrzepliwe pochodnymi kumaryny lub heparyny bądź istotne wydłużenie PT i PTT - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek - kobiety w wieku rozrodczym, ze względu na możliwe przywrócenie płodności i konieczność antykoncepcji

Wpływ na pasyreotyd: inhibitor P-gp werapamil nie zmieniał farmakokinetyki pasyreotydu podanego podskórnie (bez zmian ekspozycji). Badanie interakcji lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie nie wykazało zmiany farmakokinetyki (wskaźnika i stopnia ekspozycji) pasyreotydu. Wpływ na inne leki: pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny – jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla utrzymania stężenia terapeutycznego. Wydłużenie odstępu QT: zachowanie ostrożności przy równoczesnym stosowaniu leków wydłużających QT – leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, prokainamid, dizopyramid) i klasy III (amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre przeciwbakteryjne (erytromycyna dożylna, pentamidyna w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre przeciwpsychotyczne (chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna), przeciwmalaryczne (chlorochina, halofantryna, lumefantryna) oraz niektóre przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów). Ryzyko bradykardii: przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących wywoływać bradykardię (beta-adrenolityki – metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol; inhibitory acetylocholinesterazy – rywastygmina, fizostygmina; niektóre blokery kanału wapniowego – werapamil, diltiazem, beprydil; niektóre leki przeciwarytmiczne) zalecane jest kliniczne monitorowanie pracy serca, zwłaszcza na początku leczenia. Leki przeciwcukrzycowe: może być konieczne dostosowanie (zmniejszenie lub zwiększenie) dawki insuliny oraz leków przeciwcukrzycowych (metformina, liraglutyd, wildagliptyna, nateglinid) w trakcie jednoczesnego podawania z pasyreotydem.

Profil bezpieczeństwa pasyreotydu odpowiada klasie analogów somatostatyny, z wyjątkiem większego nasilenia hiperglikemii oraz – dla postaci podskórnej w chorobie Cushinga – hipokortyzolemii. Po podaniu domięśniowym obserwuje się większe nasilenie i częstość hiperglikemii niż typowo dla klasy. Ciężkie działania niepożądane (3. i 4. stopnia wg CTC) wiązały się głównie z hiperglikemią. Bardzo często: hiperglikemia, cukrzyca; biegunka, nudności, ból brzucha; kamica żółciowa; uczucie zmęczenia; reakcje w miejscu podania oraz – dla postaci podskórnej – zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Często: niedokrwistość; niewydolność nadnerczy (w tym zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi); cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancji glukozy, zmniejszony apetyt; ból głowy, zawroty głowy; bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT; wzdęcia, wymioty; zapalenie pęcherzyka żółciowego (w tym ostre i przewlekłe), cholestaza; łysienie, świąd. Dla postaci podskórnej dodatkowo często: niedoczynność kory nadnerczy; niedociśnienie tętnicze; ból mięśni, ból stawów; bóle w górnej części jamy brzusznej. W badaniach diagnostycznych często: wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej i gammaglutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy. Niezbyt często: wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego. Dla postaci podskórnej: niedokrwistość. Częstość nieznana: cukrzycowa kwasica ketonowa; biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce. Zaburzenia metabolizmu glukozy. U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3./4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. Średnie stężenia glukozy na czczo i HbA1c osiągały największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia postacią domięśniową. W chorobie Cushinga średnie stężenia glukozy na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy na czczo i HbA1c było zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu leczenia, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Wzrost stężenia glukozy na czczo i HbA1c obserwowany podczas leczenia jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Po zwiększeniu dawki domięśniowej do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią – cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną. Podczas stosowania na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaburzenia żołądka i jelit. W trakcie leczenia często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit; miały one zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania. Większość stanów w miejscu podania (np. ból, dyskomfort) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia, a ich częstość była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd; reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Wydłużenie odstępu QT. W akromegalii odsetek pacjentów z nowo występującymi znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny z grupą oktreotydu, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny; obserwowano je również u osób zdrowych i u pacjentów przyjmujących pasyreotyd – w większości przypadków bezobjawowo, słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Kilka przypadków jednoczesnego wzrostu AlAT powyżej 3 × GGN oraz bilirubiny powyżej 2 × GGN obserwowano po zastosowaniu postaci podskórnej (nie po domięśniowej); wszystkie wychwycono w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia, a zaburzenia ustąpiły bez następstw klinicznych po przerwaniu leczenia. Enzymy trzustki. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy, zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach, w których pasyreotyd podawano podskórnie, wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach po podaniu podskórnym stwierdzono przenikanie pasyreotydu do mleka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: w badaniach na szczurach po podskórnym podaniu pasyreotydu obserwowano wpływ na parametry płodności samic; kliniczne znaczenie tych obserwacji u ludzi pozostaje nieznane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostrożność wskazana w razie wystąpienia zmęczenia, zawrotów lub bólu głowy w trakcie leczenia.

Wchłanianie: przy podaniu podskórnym wchłanianie szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25–0,5 godziny; C max i AUC są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Postać domięśniowa to mikrosfery do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym początkowy gwałtowny wzrost stężenia w dniu wstrzyknięcia, następnie spadek od 2. do 7. dnia, powolny wzrost do stężenia maksymalnego około 21. dnia, a później faza powolnego spadku wraz z końcowym rozkładem polimerowej matrycy. Względna biodostępność domięśniowa wobec podskórnej jest całkowita. Dystrybucja: szeroka, z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (Vz/F >100 litrów). Występuje przede wszystkim w osoczu (91%); wiązanie z białkami osocza umiarkowane (88%), niezależne od stężenia. In vitro substrat glikoproteiny P (P-gp), natomiast nie jest substratem BCRP ani transportera OCT1, ani polipeptydów OATP 1B1, 1B3 i 2B1. W dawkach terapeutycznych nie działa jako inhibitor UGT1A1, OATP 1B1/1B3, OAT1/OAT3, OCT1/OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ani BSEP. Metabolizm: wysoce stabilny metabolicznie; in vitro nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. Występuje głównie w postaci niezmienionej w osoczu, moczu i kale. Eliminacja: głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci), z niewielkim udziałem nerek. W badaniu ADME odzyskano 55,9±6,63% dawki radioaktywnej po pierwszych 10 dniach – 48,3±8,16% w kale i 7,63±2,03% w moczu. Klirens niski: CL/F ~7,6 l/h u zdrowych ochotników i ~3,8 l/h u pacjentów z chorobą Cushinga. Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Po podaniu domięśniowym CL/F wynosi przeciętnie 4,5–8,5 l/h u zdrowych ochotników; wg analiz populacyjnych około 4,8–6,5 l/h u pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6–8,2 l/h u pacjentów z akromegalią. Liniowość i stan stacjonarny: postać domięśniowa osiąga stan stacjonarny po trzech miesiącach, a ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie 10–60 mg podawanych co 4 tygodnie. Po podaniu podskórnym u pacjentów z chorobą Cushinga liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie 0,3–1,2 mg dwa razy na dobę; 90% stanu stacjonarnego uzyskuje się dla C max i AUC odpowiednio po około 1,5 i 15 dniach. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację. Po pojedynczej dawce podskórnej 900 µg łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia nerek ani schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję w osoczu. Wzrastała jednak ekspozycja na postać niezwiązaną (AUCinf,u): o 33% (łagodne), 25% (umiarkowane), 99% (ciężkie) i 143% (schyłkowa niewydolność nerek). Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań klinicznych z postacią domięśniową u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu podskórnym istotne statystycznie różnice u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami (klasa B i C wg Child-Pugha): AUC zwiększone odpowiednio o 60% i 79%, Cmax o 67% i 69%, a CL/F zmniejszony o 37% i 44%. Podeszły wiek: dla postaci domięśniowej wiek nie jest istotną współzmienną w analizie farmakokinetycznej. Po podaniu podskórnym u pacjentów z chorobą Cushinga wiek jest współzmienną – wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję, jednak zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną. Dane u pacjentów z chorobą Cushinga powyżej 65 lat są ograniczone, ale nie wykazują klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności wobec młodszych pacjentów. Dane demograficzne: rasa nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne; rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. masa ciała jest współzmienną – w zakresie 60–100 kg spadek AUCss wraz ze wzrostem masy wynosi około 27%, o małym znaczeniu klinicznym. Dzieci i młodzież: brak badań w tej populacji.