Pazopanib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych; kod ATC L01EX03. Doustny, silny, wielokierunkowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i -β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W badaniach nieklinicznych hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. In vivo hamuje indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w różnych modelach zwierzęcych oraz wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

Rak nerkowokomórkowy (RCC): leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz leczenie pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego RCC. Mięsaki tkanek miękkich (STS): leczenie dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego.

Podanie doustne; w leczeniu RCC lub STS zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę. Dawkę dostosowuje się (zmniejsza lub zwiększa) w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, stopniowo – za każdym razem o 200 mg; dawka nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Osoby w podeszłym wieku: dane dotyczące stosowania u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie ani w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: przed i w trakcie leczenia należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i uważnie monitorować tolerancję leczenia. Przy łagodnych nieprawidłowościach prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia AlAT albo zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej >35% do 1,5 x GGN, niezależnie od AlAT) zalecana dawka to 800 mg raz na dobę. Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN, niezależnie od AlAT). Sposób podania: przyjmowanie bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – stosowanie niezalecane - wiek powyżej 60 lat – większe ryzyko zwiększenia aktywności AlAT - nosicielstwo allelu HLA-B*57:01 – zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT - zespół Gilberta – ryzyko łagodnej, pośredniej hiperbilirubinemii niesprzężonej - jednoczesne stosowanie symwastatyny – zwiększone ryzyko podwyższenia aktywności AlAT - nadciśnienie tętnicze, w tym ryzyko przełomu nadciśnieniowego - zaburzenia czynności serca w wywiadzie - umiarkowana lub ciężka niewydolność serca albo zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory - wcześniejsze leczenie antracyklinami – czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub istotna istniejąca choroba serca - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych lub innych leków wydłużających odstęp QT - wysokie ryzyko incydentów zakrzepowych lub incydenty zakrzepowe w wywiadzie - incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy – brak danych o stosowaniu - krwioplucie, krwotok do mózgu lub istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy – brak danych o stosowaniu - znaczne ryzyko krwotoku - tętniaki w wywiadzie – ryzyko tworzenia tętniaka lub rozwarstwienia tętnicy - ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego - ryzyko zespołu rozpadu guza (szybko rosnące guzy, duża masa guza, zaburzenia czynności nerek lub odwodnienie) - dzieci i młodzież w wieku poniżej 2 lat - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP oraz induktorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie substratów UGT1A1 (np. irynotekanu) - spożywanie soku grejpfrutowego

Metabolizm oksydacyjny pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C8. Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Substrat CYP3A4, P-gp i BCRP. Inhibitory CYP3A4/P-gp/BCRP: jednoczesne podawanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp) przez 5 kolejnych dni zwiększyło średnie AUC(0-24) i Cmax pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem monoterapii. Inne silne inhibitory CYP3A4 – itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol – mogą zwiększać stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor CYP3A4 i również może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu. Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4; gdy brak akceptowalnej alternatywy, dawkę podczas leczenia skojarzonego zmniejszyć do 400 mg/dobę, z możliwością dalszego zmniejszenia dawki przy wystąpieniu działań niepożądanych. Lapatynib (substrat i słaby inhibitor CYP3A4/P-gp oraz silny inhibitor BCRP) z pazopanibem 800 mg zwiększał AUC(0-24) i Cmax pazopanibu o ok. 50–60% w porównaniu z monoterapią. Silne inhibitory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję na pazopanib i jego dystrybucję, w tym do OUN; należy unikać takich skojarzeń i wybierać leki niehamujące lub minimalnie hamujące P-gp/BCRP. Induktory: induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Silne induktory P-gp lub BCRP również mogą wpływać na ekspozycję i dystrybucję, w tym do OUN; zaleca się wybór leków bez lub o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4/P-gp/BCRP. Wpływ pazopanibu na inne leki: in vitro hamuje CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, a w teście PXR indukuje ludzki CYP3A4. Nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (CYP1A2), warfaryny (CYP2C9) ani omeprazolu (CYP2C19). Zwiększa AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4) o ok. 30% oraz o 33–64% stosunek dekstrometorfan/dekstrofan w moczu (substrat CYP2D6). Skojarzenie z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8) zwiększało AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o ok. 26% i 31%. Substraty BCRP/P-gp/OATP1B1/UGT1A1: nie można wykluczyć hamowania BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym – ostrożnie z doustnymi substratami BCRP i P-gp. In vitro hamuje OATP1B1 i może zmieniać farmakokinetykę jego substratów (np. statyn). Jest inhibitorem UGT1A1; czynny metabolit irynotekanu SN-38 jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z cetuksymabem i irynotekanem zwiększało ekspozycję na SN-38 o ok. 20%, z możliwym większym wpływem na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38; zachować ostrożność z substratami UGT1A1. Statyny: jednoczesne stosowanie z symwastatyną zwiększa częstość podwyższenia AlAT – aktywność AlAT >3 x GGN u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn wobec 27% przyjmujących symwastatynę. W razie wzrostu AlAT u pacjenta przyjmującego symwastatynę należy postępować zgodnie z wytycznymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny. Ostrożnie z innymi statynami (atorwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna) – dane o ich wpływie na AlAT są niewystarczające, a wpływu pazopanibu na ich farmakokinetykę nie można wykluczyć. Pokarm i leki zmieniające pH: podanie z posiłkiem bogato- lub ubogotłuszczowym zwiększa AUC i Cmax pazopanibu ok. dwukrotnie, dlatego należy przyjmować go co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim. Esomeprazol zmniejsza biodostępność pazopanibu o ok. 40% – należy unikać leków zwiększających pH soku żołądkowego. Gdy konieczny jest inhibitor pompy protonowej, zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z PPI. Przy antagoniście receptora H2 pazopanib przyjmować bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 10 godzin po dawce antagonisty. W przypadku krótkodziałającego leku zobojętniającego – co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po nim.

Najcięższe działania niepożądane obejmują przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu. Profil działań niepożądanych częściowo różni się między wskazaniami. W raku nerkowokomórkowym bardzo często występują: zmniejszenie łaknienia; zaburzenia smaku; nadciśnienie tętnicze; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; zmiana koloru włosów, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, wysypka; białkomocz; uczucie zmęczenia. Do bardzo częstych zaburzeń laboratoryjnych należą zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej. Często w tej populacji obserwuje się: niedoczynność tarczycy; hipofosfatemię; bezsenność; niewyraźne widzenie; małopłytkowość; hiperbilirubinemię, zaburzenia czynności wątroby, hepatotoksyczność; bóle stawów; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; krwawienie z nosa. Wśród bólów układu nerwowego często zgłaszano bóle głowy, zawroty głowy, letarg. Do częstych zdarzeń sercowo-naczyniowych należą niedokrwienie mięśnia sercowego, uderzenia gorąca, żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe. Niezbyt często opisywano: zakażenia dziąseł, zakaźne zapalenie okrężnicy; ból nowotworowy; policytemię; przemijający atak niedokrwienny; bradykardię, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia czynności serca; przełom nadciśnieniowy; krwotok z płuc; zapalenie trzustki, krwotok z odbytnicy, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce, perforację jelita grubego; żółtaczkę, polekowe uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby; nadwrażliwość na światło; ból mięśniowo-szkieletowy; krwawienie z dróg moczowych; obfite krwawienia miesięczne, krwotok z pochwy, krwotok maciczny. Z zaburzeń neurologicznych niezbyt często zgłaszano niedoczulicę, senność, a z zaburzeń oka – odwarstwienie i przedarcie siatkówki. Z częstością nieznaną (głównie dane porejestracyjne) występują: zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii; zespół rozpadu guza; mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, encefalopatia/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii; tętniaki i rozwarstwienie tętnicy; śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc oraz owrzodzenie skóry. W mięsakach tkanek miękkich (STS) bardzo często występują: ból nowotworowy; leukopenia, małopłytkowość, neutropenia; zmniejszenie łaknienia, hipoalbuminemia; zaburzenia smaku, bóle głowy; nadciśnienie tętnicze; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka; uczucie zmęczenia; zmniejszenie masy ciała. Często w STS obserwuje się: niedoczynność tarczycy; obwodową neuropatię czuciową, zawroty głowy; zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, bradykardię; żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, uderzenia gorąca; krwawienie z nosa, chrypkę, duszność, kaszel, odmę opłucnową, krwotok z płuc. Częstym powikłaniem w tej grupie są też nadmierne wypadanie włosów, zaburzenia skóry, suchość skóry, świąd, ból mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśniowe. Niezbyt często w STS zgłaszano m.in.: zawał mięśnia sercowego; zawał mózgu; krwotok; zaburzenia czynności wątroby; owrzodzenie skóry; zapalenie otrzewnej, perforację jelita krętego, krwotok zaotrzewnowy. Odnotowano różnice etniczne – neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. U dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa był podobny do zgłaszanego u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach.

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną, a ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga; w razie ekspozycji w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia konieczne jest poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, w tym po wazektomii, powinni stosować prezerwatywy podczas stosunków w okresie leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po ostatniej dawce, aby uniknąć narażenia partnerek w ciąży lub w wieku rozrodczym. Laktacja: przeciwwskazany – bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią nie zostało ustalone; nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, brak też danych o przenikaniu do mleka zwierząt, a zagrożenia dla karmionego dziecka nie można wykluczyć. W czasie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: badania na zwierzętach wskazują na możliwy wpływ na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej.

Nie wykazuje wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; właściwości farmakologiczne nie wskazują na negatywne działanie w tym zakresie. Oceniając zdolność do czynności wymagających oceny sytuacji oraz sprawności motorycznej i poznawczej, należy uwzględnić stan kliniczny oraz profil działań niepożądanych. Przy wystąpieniu zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po doustnej dawce 800 mg u chorych z guzami litymi Cmax ok. 19 ± 13 µg/ml po medianie 3,5 h (zakres 1,0–11,9 h), AUC0-∞ ok. 650 ± 500 µg·h/ml. Codzienne podawanie zwiększa AUC0-T 1,23–4-krotnie. Powyżej 800 mg nie obserwuje się spójnego wzrostu AUC ani Cmax. Pokarm zwiększa ekspozycję – posiłek o dużej lub małej zawartości tłuszczu ok. dwukrotnie zwiększa AUC i Cmax; stąd przyjmowanie co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Rozkruszenie tabletki 400 mg zwiększa AUC(0-72) o 46% i Cmax ok. dwukrotnie oraz skraca tmax o ok. 2 h – dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania rosną w porównaniu z tabletką w całości. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vivo >99%, niezależne od stężenia w zakresie 10–100 µg/ml. Substrat P-gp i BCRP. Metabolizm: głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C8. Cztery główne metabolity odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji osoczowej; jeden hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka żyły pępowinowej z siłą zbliżoną do pazopanibu, pozostałe są 10–20 razy słabsze, dlatego aktywność zależy przede wszystkim od niezmienionego pazopanibu. Eliminacja: powolna; średni okres półtrwania 30,9 h po dawce 800 mg; wydalanie głównie z kałem. Z moczem w postaci pazopanibu i metabolitów wydalane <4% dawki doustnej. Zaburzenia czynności nerek: wg populacyjnego modelu farmakokinetycznego (CLCR 30,8–150 ml/min) zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie klinicznie na farmakokinetykę. Przy klirensie kreatyniny >30 ml/min dostosowanie dawki nie jest konieczne; przy <30 ml/min zalecana ostrożność z uwagi na brak doświadczenia. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych nieprawidłowościach (prawidłowa bilirubina i dowolny wzrost AlAT lub bilirubina do 1,5 × GGN niezależnie od AlAT) Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po 800 mg/d zbliżone do wartości przy prawidłowej czynności wątroby – zalecana dawka 800 mg raz na dobę. W umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina >1,5 × do 3 × GGN, niezależnie od AlAT) MTD wynosi 200 mg raz na dobę – Cmax i AUC(0-24) po 200 mg to ok. 44% i 39% wartości po 800 mg u osób z prawidłową czynnością wątroby, co uzasadnia zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę. W ciężkich zaburzeniach (bilirubina całkowita >3 × GGN, niezależnie od AlAT) Cmax i AUC(0-24) po 200 mg to ok. 18% i 15% wartości po 800 mg przy prawidłowej czynności wątroby; ze względu na zmniejszoną ekspozycję i ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby stosowanie nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: po dawce 225 mg/m² pc. w postaci zawiesiny doustnej parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax, AUC) zbliżone do obserwowanych u dorosłych leczonych 800 mg; brak znaczącej różnicy klirensu między dziećmi a dorosłymi po normalizacji względem powierzchni ciała.