Pegaspargaza

Środek przeciwnowotworowy; enzym rozszczepiający aminokwas L-asparaginę do kwasu asparaginowego i amoniaku. Wyczerpanie L-asparaginy we krwi hamuje syntezę białka, DNA i RNA, zwłaszcza w blastycznych komórkach białaczkowych, które nie potrafią samodzielnie syntetyzować L-asparaginy i w efekcie ulegają apoptozie. Komórki prawidłowe zachowują zdolność syntezy L-asparaginy, przez co są mniej wrażliwe na jej szybkie wyczerpanie. Oporność na działanie enzymu rozwija się jednak dość szybko. Działanie swoiste dla fazy G1 cyklu komórkowego. Pegylacja: nie zmienia właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, natomiast modyfikuje jej farmakokinetykę i immunogenność. Farmakodynamika: działanie przeciwbiałaczkowe wiąże się z utrzymującym się wyczerpaniem L-asparaginy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) – jako składnik leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

Stosowana jako element skojarzonych protokołów chemioterapii przeciwnowotworowej, wraz z innymi lekami cytostatycznymi. Zazwyczaj stosuje się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych. Premedykacja: 30–60 min przed podaniem, w celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości reakcji związanych z infuzją oraz nadwrażliwości, zaleca się premedykację paracetamolem, blokerem receptora H1 (np. difenhydraminą) i blokerem receptora H2 (np. famotydyną). Dzieci, młodzież i dorośli w wieku ≤21 lat: u pacjentów o powierzchni ciała ≥0,6 m² zalecana dawka wynosi 2500 j/m² pc. (co odpowiada 3,3 ml) co 14 dni. Dorośli >21 lat: jeśli nie przepisano inaczej, zalecana dawka wynosi 2000 j/m² pc. (co odpowiada 2,67 ml) co 14 dni. Monitorowanie: leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy oznaczanej przed kolejnym podaniem; przy niewystarczających wartościach docelowych należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy. Zaburzenia czynności nerek: jako białko o wysokiej masie cząsteczkowej nie jest wydalane przez nerki, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Podeszły wiek: ograniczone dane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Droga podania: wstrzyknięcie domięśniowe lub infuzja dożylna. Przy mniejszych objętościach preferowana jest droga domięśniowa. Przy podaniu domięśniowym objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych; większą objętość należy podzielić na kilka miejsc wstrzyknięcia. Podanie dożylne: infuzje podaje się zwykle przez 1–2 godziny w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy. Rozcieńczony roztwór można podawać wraz z prowadzoną już infuzją chlorku sodu 9 mg/ml lub 5% glukozy; w trakcie podawania nie należy podawać tym samym zestawem do wlewu innych produktów leczniczych. Warunki podania: przepisywanie i podawanie przez personel doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Konieczne ścisłe monitorowanie w kierunku działań niepożądanych przez cały okres podawania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3× GGN lub aminotransferazy >10× GGN) - ciężka zakrzepica w wywiadzie związana z wcześniejszym leczeniem L-asparaginazą - zapalenie trzustki w wywiadzie, także związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą - ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem L-asparaginazą Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym zagrażającej życiu anafilaksji, także u osób z uprzednią nadwrażliwością na asparaginazę z E. coli - ryzyko zapalenia trzustki, w tym postaci krwotocznej lub martwiczej prowadzącej do zgonu - możliwość zaburzenia tolerancji glukozy przy jednoczesnym stosowaniu prednizonu - ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych, w tym zakrzepicy zatoki strzałkowej - zaburzenia krzepnięcia (hipofibrynogenemia, zmniejszenie aktywności antytrombiny III), zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych lub schematów z metotreksatem, daunorubicyną i kortykosteroidami - ryzyko martwicy kości u dzieci i młodzieży przy stosowaniu glikokortykosteroidów, częstszej u dziewcząt - ryzyko ciężkiej toksyczności wątrobowej przy skojarzeniu z lekami hepatotoksycznymi, zwłaszcza przy istniejącym zaburzeniu czynności wątroby - zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u chorych z chromosomem Filadelfia leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. imatynibem) w skojarzeniu z L-asparaginazą - ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD), także ciężkiej i śmiertelnej, zwłaszcza przy istniejącej wcześniej chorobie wątroby lub VOD w wywiadzie - ryzyko neurotoksyczności (encefalopatia, w tym zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, senność, splątanie, drgawki) - ryzyko nasilenia toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu leków neurotoksycznych (winkrystyna, metotreksat) - zahamowanie czynności szpiku kostnego i zwiększone ryzyko zakażeń, także przy skojarzeniu z metotreksatem lub 6-merkaptopuryną - ryzyko hiperurykemii i nefropatii spowodowanej kwasem moczowym - ryzyko hiperamonemii i encefalopatii, zwłaszcza u starszych dorosłych, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu

Hamując syntezę białek i podziały komórkowe, może osłabiać działanie substancji wymagających do efektu przeciwnowotworowego replikacji komórek, np. metotreksatu. Sugerowano, że odstęp 24 godzin między metotreksatem a kolejną dawką asparaginazy pozwala uzyskać co najmniej addytywny efekt terapeutyczny. Metotreksat i cytarabina mogą oddziaływać w różny sposób: ich wcześniejsze podanie może synergistycznie nasilać działanie pegaspargazy, natomiast podanie po pegaspargazie może antagonistycznie osłabiać jej wpływ. Ze względu na wpływ na syntezę białek i czynność wątroby oraz kojarzenie z innymi lekami chemioterapeutycznymi oddziałującymi z enzymami CYP, może zakłócać metabolizm i klirens innych leków. Wywołane zmniejszenie stężenia białek surowicy może nasilać toksyczność leków silnie wiążących się z białkami. Wpływ na krzepnięcie: wahania poziomów czynników krzepnięcia mogą nasilać skłonność do krwawień i (lub) zakrzepicy. Dlatego ostrożnie przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantów – kumaryny, heparyny, dipirydamolu, kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych – oraz schematów chemioterapii z metotreksatem, daunorubicyną, kortykosteroidami. Przy równoczesnym podaniu glikokortykosteroidów (np. prednizonu) zmiany parametrów krzepnięcia – obniżenie stężenia fibrynogenu i niedobór antytrombiny III – mogą być wyraźniejsze. U dzieci i młodzieży może zwiększać ryzyko martwicy kości wywołanej glikokortykosteroidami przy jednoczesnym leczeniu, z większą częstością u dziewcząt, poprzez potencjalne zwiększenie ekspozycji na deksametazon. Winkrystyna: leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie może zwiększać toksyczność pegaspargazy, a podanie pegaspargazy przed winkrystyną może nasilać neurotoksyczność winkrystyny; dlatego winkrystynę należy podać przynajmniej 12 godzin wcześniej. Nie można wykluczyć pośredniej interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi z uwagi na hepatotoksyczność pogarszającą ich klirens wątrobowy – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a u kobiet w wieku rozrodczym należy stosować antykoncepcję inną niż doustna. Szczepionki: jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń zależnie od immunosupresji, choroby podstawowej i skojarzonej chemioterapii, dlatego żywą szczepionkę można podać nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.

Reakcje nadwrażliwości: podczas terapii mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk powiek, rumień, zmniejszone ciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, duszność, świąd i wysypka. Bardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna; częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny. Wykryto swoiste przeciwciała przeciwko pegaspargazie – niezbyt często były one związane z reakcjami nadwrażliwości; zarejestrowano także przeciwciała neutralizujące zmniejszające skuteczność kliniczną. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często gorączka neutropeniczna; często niedokrwistość i koagulopatia; częstość nieznana niewydolność szpiku kostnego. Może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, dotyczące wszystkich trzech linii komórek krwi. Do parametrów laboratoryjnych zalicza się bardzo częste: zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zmniejszenie aktywności antytrombiny III oraz zmniejszenie liczby neutrofilów; często: wydłużony czas protrombinowy, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, niedobór fibrynogenu we krwi; częstość nieznana: zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia naczyniowe i krwotoczne: bardzo często zator (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica żył kończyn, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych); często zakrzepica (zakrzepica OUN); częstość nieznana incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok, zakrzepica zatoki strzałkowej górnej. Około połowa krwotoków i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może prowadzić do udaru, drgawek, bólu głowy lub utraty świadomości. Zaburzenia żołądka i jelit oraz trzustki: bardzo często zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha, nudności; często wymioty, zapalenie jamy ustnej, wodobrzusze; rzadko martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki; częstość nieznana torbiel rzekoma trzustki i zapalenie przyusznicy. U około połowy pacjentów występują reakcje ze strony żołądka i jelit o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze w jamie brzusznej, biegunka i utrata masy ciała. Rzadko donoszono o tworzeniu torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu). Opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z jednoczesnym ostrym zapaleniem ślinianek przyusznych, a w pojedynczych przypadkach krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym. Podczas i po zakończeniu terapii może zwiększyć się aktywność amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często hepatotoksyczność i stłuszczenie wątroby; rzadko martwica wątroby, żółtaczka, cholestaza, niewydolność wątroby; częstość nieznana choroba zarostowa żył wątrobowych. Częste są zmiany parametrów wątrobowych; obserwuje się zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny w surowicy. Szybkie zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów z wodobrzuszem, powiększenie wątroby ze wzrostem stężenia bilirubiny i utrzymująca się małopłytkowość mogą wskazywać na ryzyko rozwoju ciężkiej choroby VOD, która nieleczona może zakończyć się zgonem. Rzadko donoszono o cholestazie, żółtaczce, martwicy komórek wątroby i niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Upośledzona synteza białka może prowadzić do spadku stężenia białek w surowicy – u większości pacjentów występuje zależne od dawki zmniejszenie stężenia albuminy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszony apetyt i hiperglikemia; często hiperlipidemia i hipercholesterolemia; częstość nieznana kwasica ketonowa i hipoglikemia. Często obserwowano zmiany funkcji endokrynologicznych trzustki objawiające się głównie nieprawidłowym metabolizmem glukozy; opisywano zarówno kwasicę ketonową, jak i hiperglikemię hiperosmolarną, reagujące na podawanie insuliny. Bardzo częste są zmiany wartości lipidów w surowicy, w większości przypadków bez objawów klinicznych. Do parametrów laboratoryjnych należą: bardzo często hipertriglicerydemia; często hipokaliemia i zwiększone stężenie cholesterolu; częstość nieznana podwyższone stężenie mocznika i hiperamonemia. Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy występuje regularnie, w sposób zależny od dawki, i niemal zawsze jest objawem przednerkowego braku równowagi metabolicznej. Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne: często drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, omdlenia; rzadko zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii; częstość nieznana senność, drżenie oraz stan splątania. Może powodować dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego objawiające się drgawkami, a z mniejszą częstością stanem splątania i sennością (łagodne upośledzenie świadomości); w rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, a w bardzo rzadkich opisywano łagodne drżenie palców. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka; częstość nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Reakcje alergiczne mogą manifestować się zmianami skórnymi; opisano jeden przypadek martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella). Inne: często zakażenia i sepsa; często niedotlenienie; często ból w kończynach; częstość nieznana martwica kości oraz ostra niewydolność nerek. W rzadkich przypadkach podczas terapii może wystąpić ostra niewydolność nerek. Bardzo często zmniejszenie masy ciała, hipoalbuminemia oraz wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji. Po wstrzyknięciu może występować gorączka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie.

Dane dotyczące L-asparaginazy u ciężarnych są ograniczone, a dla pegaspargazy brak jest danych klinicznych u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań reprodukcyjnych u zwierząt z pegaspargazą, natomiast badania na zwierzętach z L-asparaginazą wykazały działanie teratogenne. Ze względu na właściwości farmakologiczne nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga podania pegaspargazy. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco pewne z powodu niedającej się wykluczyć pośredniej interakcji; u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się antykoncepcję inną niż doustna. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka kobiecego, a z uwagi na jej właściwości farmakologiczne nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i nie wznawiać go do momentu odstawienia. Płodność: nie oceniano wpływu pegaspargazy na płodność.

Istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi obserwowano senność, splątanie, zawroty głowy, omdlenia oraz napady drgawek. Przy wystąpieniu tych lub innych działań niepożądanych upośledzających sprawność psychofizyczną należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Enzym o wysokiej masie cząsteczkowej – koniugat asparaginazy z glikolem polietylenowym o masie cząsteczkowej 5000. Średni okres półtrwania wynosi od 6 do 14 dni. Po podaniu domięśniowym: średnia aktywność asparaginazy osiąga maksymalną wartość 1 j/ml w 5. dniu od iniekcji. Średni okres półtrwania po absorpcji z miejsca iniekcji wynosi 1,7 doby, a okres półtrwania w fazie eliminacji 5,5 doby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oraz klirens oszacowano odpowiednio na 1,86 l/m² pc. i 0,169 l/m² pc. na dobę. Po pojedynczym podaniu dożylnym 2500 j/m² pc. w fazie indukcji: Cmax ok. 1638 mj/ml, Tmax mediana 1,25 godz., AUC0–∞ ok. 16570 mj·doba/ml, okres półtrwania 5,33 doby, klirens 0,2152 l/dobę, Vss 1,95 l. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 2500 j/m² pc. aktywność asparaginazy utrzymywała się ≥0,1 j/ml do 18 dni u 95,3% badanych. W innym badaniu aktywność asparaginazy w osoczu ≥0,1 j/ml utrzymywała się u 93,5% badanych 18 dni po podaniu. Przy dawce 2500 j/m² pc. stosowanej w pojedynczej dawce oraz w dawkach powtarzanych co 2 tygodnie klinicznie znacząca aktywność asparaginazy utrzymuje się przez cały okres między dawkami (tj. 2 tygodnie). Okres półtrwania jest istotnie dłuższy niż natywnych asparaginaz – eliminacyjny okres półtrwania wynosił 5,7 doby wobec 1,3 doby dla natywnej asparaginazy z E. coli i 0,65 doby dla asparaginazy z Erwinia. U pacjentów z nawrotami średni okres półtrwania w osoczu wynosił 8 dób u pacjentów bez nadwrażliwości (AUC 10,35 j/ml/dobę) i 2,7 doby u pacjentów nadwrażliwych (AUC 3,52 j/ml/dobę). Dystrybucja: w chłonce osiąga ok. 20% stężenia w osoczu; praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W niewielkim stopniu wydalany z moczem. Ekspozycja zależna od cech pacjenta: Cmax i AUC wykazują tendencję do niższych wartości u mężczyzn, osób z wyższym BMI oraz w wieku >10 lat. W analizie populacyjnej klirens zwiększał się mniej więcej proporcjonalnie do powierzchni ciała, a objętość dystrybucji nieco bardziej proporcjonalnie do powierzchni ciała. Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych między płcią męską i żeńską. Nerki: jako białko o wysokiej masie cząsteczkowej pegaspargaza nie jest wydalana przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie przewiduje się zmian farmakokinetyki. Wątroba: enzymy proteolityczne odpowiedzialne za metabolizm są rozpowszechnione w tkankach, a dokładna rola wątroby pozostaje nieznana. Nie oczekuje się, aby jakiekolwiek zaburzenie czynności wątroby stanowiło istotny problem kliniczny. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę nie był badany.