Peginterferon alfa-2a

Cytokina należąca do interferonów alfa (immunostymulanty); naturalnie występujące białka wytwarzane przez komórki eukariotyczne w odpowiedzi na zakażenie wirusowe i inne induktory biologiczne, chroniące niezakażone komórki tego samego gatunku; oprócz działania przeciwwirusowego mają właściwości antyproliferacyjne i immunoregulacyjne. Interferon alfa zaliczany do interferonów typu I. Mechanizm: efekt biologiczny wywierany przez wiązanie ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek ludzkich; po związaniu dochodzi do kaskady zdarzeń wewnątrzkomórkowych, w tym indukcji określonych enzymów, co odpowiada za różne odpowiedzi komórkowe – zahamowanie replikacji wirusa w komórkach zakażonych, supresję proliferacji komórek oraz działania immunomodulujące, takie jak nasilenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistej cytotoksyczności limfocytów wobec komórek docelowych. Postać pegylowana (peginterferon alfa-2a): powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Sprzężenie polega na kowalencyjnym podstawieniu jednego mola polimeru na mol białka; średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20 000. In vitro wykazuje działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a. Interferony pegylowane działają podobnie, ale prawdopodobnie nieco słabiej niż formy natywne. Zakres działania przeciwwirusowego: wykazano korzyść w zakażeniach wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C, wirusami opryszczki pospolitej, wirusem ospy wietrznej i półpaśca, CMV, rynowirusami i wirusami brodawczaka.

Czerwienica prawdziwa: w monoterapii u dorosłych. Nadpłytkowość samoistna: w monoterapii u dorosłych. Przewlekłe wzw B: u dorosłych z obecnością antygenu HBeAg i bez, ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i podwyższoną aktywnością AlAT lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby. U dzieci i młodzieży: w wieku 3 lata i starszych, z obecnością HBeAg, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Przewlekłe wzw C: u dorosłych z wyrównaną chorobą wątroby, w połączeniu z innymi produktami leczniczymi. U dzieci i młodzieży: w wieku 5 lat i starszych, w skojarzeniu z rybawiryną, chorych wcześniej nieleczonych, ze stwierdzonym HCV RNA. Przy decyzji o leczeniu skojarzonym u dzieci należy uwzględnić ryzyko zahamowania wzrostu; nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny.

Podanie: podskórnie w okolicę brzucha lub w udo; podawany podskórnie w okolicę brzucha lub w udo, ponieważ podawanie w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki. Leczenie inicjowane przez lekarza doświadczonego w terapii czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna (dorośli): dawkę zwiększa się indywidualnie, zaczynając od zalecanej dawki początkowej 45 mikrogramów raz w tygodniu podskórnie. Dawkę stopniowo zwiększa się o 45 mikrogramów co miesiąc aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych. Dawkę można dostosowywać i (lub) wydłużać odstęp między podaniami, stosownie do potrzeb pacjenta. Przewlekłe wzw B (dorośli): zarówno z obecnością antygenu HBeAg, jak i bez, zaleca się dawkę 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Przewlekłe wzw C (dorośli, wcześniej nieleczeni): dawka 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii. Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków. Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną zależny od genotypu: pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni. Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 1 z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml) oraz genotypem 4, u których w 4. tygodniu wynik HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik HCV-RNA w 24. tygodniu. U pacjentów genotypu 1 z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (> 800 000 j.m./ml), z ujemnym HCV-RNA w 4. i 24. tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 z wykrywalnym HCV RNA w 4. tygodniu, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie. Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów genotypu 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (≤ 800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4. tygodniu wynik HCV RNA jest ujemny. Dla genotypu 5 lub 6 zalecane jest leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Dawka rybawiryny w terapii skojarzonej (dorośli): genotyp 1 lub 4 – 180 mikrogramów peginterferonu z rybawiryną (≥ 75 kg = 1 200 mg); genotyp 2 lub 3 – 800 mg rybawiryny. Monoterapia wzw C: zalecany czas leczenia w monoterapii wynosi 48 tygodni. Dorośli uprzednio leczeni: zalecana dawka w skojarzeniu z rybawiryną to 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Współistniejące zakażenie HIV-HCV (dorośli): dawka 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni, w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną. Modyfikacja dawki – zasady ogólne (dorośli): przy średnio nasilonych lub ciężkich działaniach niepożądanych zazwyczaj wystarczające jest początkowe zmniejszenie dawki do 135 mikrogramów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów; ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych. Modyfikacja wg parametrów hematologicznych (dorośli): redukcja dawki przy bezwzględnej liczbie neutrofilów (ANC) od 500 do 1 000 komórek/mm³ – leczenie wznawia się w początkowej dawce 90 mikrogramów z monitorowaniem liczby neutrofilów. Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana także przy liczbie płytek krwi od 25 000 do 50 000 komórek/mm³. W razie nietolerancji rybawiryny – leczenie peginterferonem należy kontynuować w monoterapii. Modyfikacja wg czynności wątroby: przy stopniowym lub utrzymującym się zwiększeniu aktywności AlAT dawkę początkowo redukuje się do 135 mikrogramów. Jeśli mimo redukcji nadal dochodzi do wzrostów AlAT lub towarzyszy im zwiększenie stężenia bilirubiny bądź objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać. W pwzw B leczenia na ogół nie należy rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN; można rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu AlAT. Dzieci i młodzież: przeciwwskazany u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego. U pacjentów rozpoczynających leczenie przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii. Dawkowanie u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała; do jej obliczenia zaleca się używanie wzoru Mostellera. Zakres stosowania i dawki pediatryczne: u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m² oraz od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m². Dawki tygodniowe zależnie od powierzchni ciała: 0,54–0,74 m² (pwzw B) i 0,71–0,74 m² (pwzw C) – 65 µg; 0,75–1,08 m² – 90 µg; 1,09–1,51 m² – 135 µg; > 1,51 m² – 180 µg. Można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie. Czas leczenia u dzieci: w pwzw B – 48 tygodni; przed rozpoczęciem terapii wymagana udokumentowana trwale podwyższona aktywność AlAT w surowicy. W pwzw C genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie, inne genotypy – 48 tygodni. Jeśli po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny, leczenie należy przerwać. Poziomy redukcji dawki (dzieci): dawka początkowa 65 µg → 45/30/20 µg; 90 µg → 65/45/20 µg; 135 µg → 90/65/30 µg; 180 µg → 135/90/45 µg. Neutropenia: od 500 do 1 000 komórek/mm³ – redukcja o 1 poziom; przy 250 do 500 komórek/mm³ przerwać dawkowanie do uzyskania wyniku ≥ 1 000 komórek/mm³, następnie wznowić leczenie z redukcją o 2 poziomy i monitorować. Przy utrzymującej się aktywności AlAT ≥ 10 x GGN zakończyć leczenie. Rybawiryna u dzieci i młodzieży (5–17 lat, pwzw C): dawka szacowana na podstawie masy ciała, docelowo 15 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch porcjach. Dla masy ciała 23 kg lub powyżej stosuje się tabletki 200 mg; nie wolno ich kruszyć. Dawka dobowa wg masy ciała: 23–33 kg – 400 mg; 34–46 kg – 600 mg; 47–59 kg – 800 mg; 60–74 kg – 1 000 mg; ≥ 75 kg – 1 200 mg. Rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. Redukcja rybawiryny (jednostopniowa, do ~7,5 mg/kg mc./dobę): 400 → 200 mg; 600 → 400 mg; 800 → 400 mg; 1 000 → 600 mg; 1 200 → 600 mg na dobę. Osoby w podeszłym wieku: stosowanie nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania 180 mikrogramów jeden raz na tydzień. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem; zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu zalecana przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek. Niezależnie od dawki początkowej i stopnia zaawansowania niewydolności nerek należy ściśle monitorować stan pacjenta i w razie działań niepożądanych odpowiednio zredukować dawkę. Zaburzenia czynności wątroby: wykazano bezpieczeństwo i skuteczność przy wyrównanej marskości wątroby (grupa A wg Child-Pugh); nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroby autoimmunologiczne obecnie lub w wywiadzie - autoimmunologiczne zapalenie wątroby - wcześniejsza choroba tarczycy, jeśli nie poddaje się kontroli standardowym leczeniem - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby - ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym niestabilna lub niedostatecznie kontrolowana w ciągu ostatnich 6 miesięcy - współistniejące zakażenie HIV-HCV z marskością wątroby lub wynikiem ≥6 w skali Child-Pugh, poza przypadkami, gdy wzrost bilirubiny pośredniej wynika wyłącznie z atazanawiru lub indynawiru - leczenie skojarzone z telbiwudyną - noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na zawartość alkoholu benzylowego - ciężkie zaburzenia psychiczne u dzieci i młodzieży, obecnie lub w wywiadzie, zwłaszcza ciężka depresja, myśli lub próby samobójcze - niekontrolowana lekami cukrzyca, hipoglikemia lub hiperglikemia, uniemożliwiająca rozpoczęcie leczenia Ostrożnie: - poważna choroba psychiczna u dorosłych, obecnie lub w przeszłości, jedynie przy zapewnieniu zindywidualizowanej diagnostyki i terapii psychiatrycznej - zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana i in.) u chorych z HCV, ze względu na ryzyko wystąpienia lub zaostrzenia zaburzeń psychicznych - dzieci i młodzież w wieku od 3 do 17 lat, ze względu na ryzyko utraty masy ciała i zahamowania wzrostu - wcześniejsze zaburzenia czynności tarczycy, z monitorowaniem TSH - rozpoznana wcześniej choroba serca, z wykonaniem EKG przed leczeniem - przewlekłe wzw B, ze względu na ryzyko zaostrzenia z przejściowym wzrostem aktywności AlAT - predyspozycja do rozwoju chorób autoimmunologicznych - neutropenia, ze względu na ryzyko ciężkich zakażeń - wcześniej stwierdzone zaburzenia wzroku, w tym retinopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa - łuszczyca lub sarkoidoza, z ryzykiem ujawnienia się lub zaostrzenia - chorzy po przeszczepieniu wątroby lub innych narządów, ze względu na ryzyko odrzucenia - współistniejące zakażenie HIV leczone terapią HAART, ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej - mała liczba limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl w koinfekcji HIV-HCV - zaburzenia czynności nerek lub wątroby przy podaniu dużych objętości alkoholu benzylowego, z uwagi na ryzyko kwasicy metabolicznej

Hamowanie wątrobowego metabolizmu oksydacyjnego zależnego od cytochromu P450 – znaczenie kliniczne nie jest w pełni jasne, dlatego ostrożność zalecana przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi tą drogą. Interferon i peginterferon alfa hamują metabolizm teofiliny (metabolizowanej przez izoenzym CYP1A2) – obserwowano zwiększenie o 25% wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450; przy jednoczesnym podawaniu należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i peginterferonem alfa-2a przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia. Peginterferon alfa-2a nie wpływa in vivo na aktywność izoenzymów CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 – nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu. Leki nasilające hematologiczne działanie interferonów – takie jak rybawiryna i zydowudyna – należy stosować ostrożnie. Interferony mogą także zwiększać neurotoksyczne i kardiotoksyczne działanie innych leków. Skojarzenie z rybawiryną i azatiopryną: rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6-metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać jednoczesnego stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny z azatiopryną; gdy korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą kontrolę hematologiczną w celu rozpoznania objawów mielotoksyczności. Telbiwudyna: skojarzenie telbiwudyny w dawce 600 mg na dobę z peginterferonem alfa-2a wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej; mechanizm nie jest znany, a ryzyko może dotyczyć także skojarzenia z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi). Leczenie skojarzone peginterferonu alfa-2a z telbiwudyną jest przeciwwskazane. Metadon: jednoczesne podawanie z peginterferonem alfa-2a zwiększa średnie stężenia metadonu o ok. 10–15% w porównaniu z wartościami wyjściowymi; znaczenie kliniczne nieznane, lecz pacjentów należy obserwować pod kątem objawów toksyczności metadonu. Szczególnie przy dużych dawkach metadonu należy uwzględnić ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Dydanozyna (w skojarzeniu z rybawiryną): jednoczesne podawanie nie jest zalecane – rybawiryna zwiększa ekspozycję na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Opisywano przypadki niewydolności wątroby zakończonych zgonem, a także obwodowej neuropatii, zapalenia trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej. Zydowudyna (w skojarzeniu z rybawiryną): zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości. Opisano również synergiczną toksyczność szpikową interferonu alfa z zydowudyną. Doustne leki przeciwzakrzepowe: nasilenie działania acenokumarolu lub warfaryny wymagające zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących interferon alfa. Badania z peginterferonem alfa wykazały ponadto zwiększoną aktywność izoenzymów CYP2C8/9 i CYP2D6; zalecana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy, np. warfaryną, fenytoiną i flekainidem. Inhibitory ACE: opisano możliwą synergiczną toksyczność hematologiczną u pacjentów otrzymujących interferon alfa i inhibitory ACE. Melfalan: zmniejszenie pola pod krzywą stężenia w osoczu melfalanu u pacjentów otrzymujących interferon alfa. Talidomid: opisywano toksyczność związaną ze stosowaniem interferonów z talidomidem. Paracetamol: u pacjentów otrzymujących paracetamol 1 g dwa lub trzy razy na dobę w te same dni co interferon alfa (z jednoczesnym stosowaniem winblastyny co trzeci tydzień) obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; paracetamol nasilał też przeciwwirusowe działanie interferonu alfa u zdrowych osób.

Profil działań niepożądanych jest wspólny dla całej klasy interferonów; produkty naturalne są mniej toksyczne niż czyste związki syntetyczne, a częstość i nasilenie działań niepożądanych peginterferonu alfa są podobne do interferonu alfa, choć zależna od dawki neutropenia i małopłytkowość oraz odczyny w miejscu wstrzyknięcia są częstsze. Ogólnie działania niepożądane są łagodne i przemijające przy dawkach poniżej 5 mln j.m./dobę. Objawy grypopodobne: u większości leczonych występują objawy „grypopodobne”, takie jak utrata apetytu, gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, złe samopoczucie, ból mięśni, ból stawów i pocenie się. Są zależne od dawki, pojawiają się najczęściej na początku leczenia i w większości ustępują po paracetamolu. Inne częste działania: łysienie, osłabienie, zmniejszenie masy ciała, lęk, depresja, zapalenie skóry, biegunka, drażliwość, nudności, nerwowość, neutropenia, świąd, zaburzenia snu, zaburzenia smaku i wymioty. Ciężkie działania obejmują zaburzenia neuropsychiatryczne (myśli i próby samobójcze, samobójstwo, myśli o zabójstwie) oraz zaburzenia neurologiczne (splątanie, śpiączka, drgawki), ciężkie zakażenia bakteryjne (posocznica), toksyczność szpiku (cytopenia i rzadko niedokrwistość aplastyczna), zaburzenia sercowo-naczyniowe (hipo- lub nadciśnienie, arytmie nadkomorowe, zawał mięśnia sercowego), zaburzenia endokrynne (zaburzenia tarczycy i cukrzyca), zaburzenia płucne (duszność, zapalenie płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, śródmiąższowe zapalenie płuc i sarkoidoza), zapalenie jelita grubego (wrzodziejące oraz krwotoczne lub niedokrwienne), zapalenie trzustki oraz zaburzenia okulistyczne (osłabienie lub utrata wzroku, retinopatia z obrzękiem plamki i zakrzepicą lub krwotokami siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego). Reakcje immunologiczne: występowały reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, a terapia interferonem może wywołać lub zaostrzyć choroby autoimmunologiczne (m.in. idiopatyczną plamicę małopłytkową, zakrzepową plamicę małopłytkową, łuszczycę, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i śródmiąższowe zapalenie nerek). Zaburzenia metaboliczne i wątrobowe: obserwowano hipertriglicerydemię, niekiedy ciężką. Duże dawki mogą wywoływać zaburzenia elektrolitowe, w tym obniżenie stężenia wapnia. Mogą wystąpić objawy zaburzeń czynności wątroby oraz zapalenie wątroby. Notowano także niewydolność nerek i zespół nerczycowy. Wpływ na rozrodczość: interferony mogą upośledzać płodność, a zgłaszano zaburzenia miesiączkowania. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia: podanie podskórne może wywołać odczyn w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie łagodny stan zapalny lub rumień, ale zgłaszano też ból, nadwrażliwość i inne reakcje nieswoiste. Wpływ na krew: interferon alfa działa mielosupresyjnie, a najczęstszymi hematologicznymi działaniami są zależne od dawki leukopenia, neutropenia i małopłytkowość; niedokrwistość zgłaszana jest rzadko. Wpływ na serce i naczynia: najczęściej zgłaszane są hipotonia lub nadciśnienie, tachykardia oraz sinica dystalna. Inne powikłania kardiologiczne to arytmie, blok przedsionkowo-komorowy, objawy choroby niedokrwiennej serca (w tym zawał i nagły zgon), zastoinowa niewydolność serca, ostra duszność, wysięk osierdziowy i kardiomiopatia; toksyczność sercowa jest zwykle odwracalna po odstawieniu. Z terapią interferonem alfa wiązano też powikłania naczyniowe obwodowe, takie jak zespół Raynauda. Wpływ na układ endokrynny: z leczeniem interferonem alfa wiązano zarówno niedoczynność, jak i nadczynność tarczycy. Opisano także rozwój cukrzycy typu 1 oraz zaostrzenie istniejącej cukrzycy typu 2, a u leczonych zgłaszano odwracalną niedoczynność przysadki. Wpływ na oczy: najbardziej typowym działaniem okulistycznym jest retinopatia z kłębkami waty i powierzchownymi krwotokami siatkówki. Zmniejszenie ostrości lub całkowita utrata wzroku są rzadkie i zwykle odwracalne po zakończeniu leczenia. Wiek pacjenta powyżej 45 lat, nadciśnienie i stosowanie pegylowanego interferonu uznano za czynniki ryzyka retinopatii. Wpływ na przewód pokarmowy: łagodne i przemijające dolegliwości, takie jak nudności, biegunka, wymioty i jadłowstręt, występują u ok. 30–40% leczonych. Wpływ na włosy: przemijające nadmierne wypadanie włosów telogenowych powodujące umiarkowane i odwracalne łysienie występuje u ok. 7–30% leczonych. Wpływ na słuch: rzadko zgłaszano niedosłuch odbiorczy, przeważnie jednostronny. Wpływ na nerki: działania nerkowe zwykle ograniczają się do łagodnego, bezobjawowego białkomoczu i umiarkowanego wzrostu stężenia kreatyniny u 15–20% chorych. Ostra niewydolność nerek i zespół nerczycowy są rzadkie i dotyczą głównie chorych z istniejącą chorobą nerek lub nowotworami oraz otrzymujących duże dawki. Wpływ na lipidy: zgłaszano odwracalną hipertriglicerydemię (z podwyższeniem cholesterolu całkowitego lub bez); występuje ona częściej przy dłuższym leczeniu, a jej częstość i nasilenie nie zależą od dawki. Wpływ na wątrobę: łagodną hepatotoksyczność z bezobjawowym, odwracalnym wzrostem aminotransferaz opisano u ok. 25–30% leczonych; ciężka hepatotoksyczność jest rzadka, ale zgłaszano przypadki śmiertelnej niewydolności wątroby, niekiedy z powodu ciężkiego zaostrzenia przewlekłego zakażenia wzw B i (lub) C. Wpływ na układ nerwowy i stan psychiczny: po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami może szybko rozwinąć się ostry stan splątania, a zespół depresyjny narastać wolniej przez tygodnie do miesięcy. Depresja występuje u ok. 16–58% leczonych. Opisywano też drgawki przypisywane interferonowi alfa. Interferon (w tym peginterferon alfa) może również wywołać lub zaostrzyć zapalenie naczyń z rozwojem neuropatii naczyniowej; zgłaszano również przypadki nienaczyniowej neuropatii obwodowej. Wpływ na błonę śluzową jamy ustnej: występowały bolesne owrzodzenia jamy ustnej wymagające odstawienia leczenia, a interferon alfa może zaostrzać istniejący liszaj płaski lub wywoływać nowe przypadki liszaja płaskiego jamy ustnej. Wpływ na układ oddechowy: okazjonalnie zgłaszano działania płucne; najczęstszym było śródmiąższowe zapalenie płuc, następnie reakcja sarkoidalna z tworzeniem nieserowaciejących ziarniniaków, a rzadziej zaostrzenie astmy, wysięk opłucnowy, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc oraz przypadek śmiertelnego zespołu przypominającego ARDS. Wpływ na mięśnie: ból mięśni jest jednym z częstych objawów grypopodobnych, a u leczonych interferonem alfa wystąpiła rabdomioliza, która okazała się śmiertelna w przypadku niewydolności wielonarządowej. Wpływ na skórę: objawy dermatologiczne, takie jak suchość, rumień, wysypka lub pokrzywka, zgłaszano u ok. 5–12% leczonych, a ciężkie zdarzenia rzadko; opisywano zaostrzenie lub rozwój łuszczycy. Notowano także martwicę skóry oraz śmiertelną paranowotworową pęcherzycę u pacjenta otrzymującego interferon alfa-2a. Wstrząs: śmiertelny wstrząs niekardiogenny wystąpił po trzeciej dawce interferonu alfa-2b u chorego z czerniakiem złośliwym. W terapii pegylowanym interferonem u dorosłych obserwowano ponadto szereg działań pogrupowanych wg częstości. Bardzo często: anoreksja; depresja, niepokój, bezsenność; ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji; duszność, kaszel; biegunka, nudności, ból brzucha; łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry; bóle mięśni, bóle stawów; gorączka, dreszcze, ból, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, drażliwość. Często: zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne; małopłytkowość, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych; niedoczynność i nadczynność tarczycy; agresja, zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, nerwowość, zmniejszenie popędu płciowego; omdlenia, migrena, zaburzenia pamięci, osłabienie, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary nocne, senność; niewyraźne widzenie, ból oczu, zapalenie oczu, zeschnięcie spojówek; zawroty głowy, ból uszu; tachykardia, obrzęki obwodowe, kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie; duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok, przekrwienie śluzówki nosa, nieżyt nosa, ból gardła; wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej; łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocenie, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, nocne poty; ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe, skurcze mięśni; impotencja; ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożone pragnienie; zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zapalenie płuc, zakażenie skóry; nowotwór wątroby; sarkoidoza, zapalenie tarczycy; cukrzyca; odwodnienie; myśli samobójcze, omamy; neuropatia obwodowa; krwotok do siatkówki; utrata słuchu; nadciśnienie; sapanie; krwawienia z przewodu pokarmowego; zaburzenia czynności wątroby. Rzadko: zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego; pancytopenia; anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów; cukrzycowa kwasica ketonowa; samobójstwa, zaburzenia psychotyczne; śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego; neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia, owrzodzenie rogówki; zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, dławica, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, częstoskurcz nadkomorowy; krwotok mózgowy, zapalenie naczyń; śródmiąższowe zapalenie płuc ze zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej; wrzód trawienny, zapalenie trzustki; niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby; zapalenie mięśni; niewydolność nerek; przedawkowanie leku. Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna; samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa; utrata widzenia; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: posocznica; wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego; odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogta-Koyanagiego-Harady; stan maniakalny, zaburzenia dwubiegunowe, myśli mordercze; niedokrwienie mózgu; surowicze odwarstwienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego; obwodowe niedokrwienie; niedokrwienne zapalenie jelit, pigmentacja języka; rabdomioliza. Zgłaszano też tętnicze nadciśnienie płucne, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie HIV i marskość wątroby. Odchylenia w badaniach laboratoryjnych: obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, podwyższenie stężenia bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipokalcemia, hipofosfatemia), hiperglikemię, hipoglikemię i zwiększenie stężenia trójglicerydów. Leczenie wiązało się ze zmniejszeniem parametrów hematologicznych (leukopenia, neutropenia, limfopenia, trombocytopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny), które zwykle poprawiały się po modyfikacji dawki i wracały do wartości sprzed leczenia po 4–8 tygodniach od zakończenia terapii. U dzieci i młodzieży: obserwowano zahamowanie wzrostu. Po 48 tygodniach leczenia skojarzonego z rybawiryną występowało opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu względem wartości wyjściowych, a percentyle masy ciała i wzrostu odpowiednie do wieku ulegały zmniejszeniu podczas leczenia. Dostępne dane nie są wystarczające, aby stwierdzić, że zahamowanie wzrostu jest zawsze odwracalne. W populacji pediatrycznej najczęstsze były objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (56%) i odczyn w miejscu wstrzyknięcia (45%).

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub ich brak. Badania na zwierzętach z interferonem alfa-2a nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję, jednak potencjalne ryzyko u ludzi pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na możliwe reakcje niepożądane u dziecka karmionego piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia. Płodność: brak wystarczających danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. U samic małp odnotowano wydłużenie cyklu menstruacyjnego. Terapia skojarzona z rybawiryną: u zwierząt poddanych działaniu rybawiryny wykazano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne. Rybawiryna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży. W skojarzeniu z rybawiryną konieczne bezwzględne zapobieganie ciąży u kobiet oraz u partnerek leczonych mężczyzn. Pacjentki mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu; pacjenci lub ich partnerki – podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Osoby, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego; po podaniu podskórnym lub domięśniowym wchłania się ponad 80% dawki interferonu alfa. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki, a stężenia maksymalne osiągane są zwykle w ciągu 4–8 godzin, wracając do wartości wyjściowych po 16–24 godzinach. Po podaniu dożylnym stężenia w surowicy spadają nieco szybciej niż po podaniu podskórnym lub domięśniowym i są niewykrywalne 4 godziny po infuzji. Po podaniu układowym niewielkie ilości wykrywa się w wydzielinie dróg oddechowych, płynie mózgowo-rdzeniowym, oku i mózgu. Eliminacja: podlega katabolizmowi nerkowemu, a w moczu wydalane są znikome ilości; wydalanie z żółcią i metabolizm wątrobowy stanowią drugorzędne szlaki eliminacji. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2–7 godzin po iniekcji podskórnej lub domięśniowej i około 2 godzin po infuzji dożylnej. Postać pegylowana: przyłączenie do dużych, obojętnych cząsteczek makrogolu (glikolu polietylenowego; PEG) znacznie zmniejsza szybkość wchłaniania i wydalania oraz zwiększa stężenie w osoczu. Klirens peginterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolniejszy niż klirens endogennego interferonu alfa-2a; po podaniu dożylnym okres półtrwania wynosi u osób zdrowych około 60–80 godzin, podczas gdy standardowego interferonu – około 3–4 godzin. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 72–96 godzinach od podania, a całkowita biodostępność wynosi 84%, podobnie jak interferonu alfa-2a. U pacjentów okres półtrwania po podaniu podskórnym jest dłuższy i wynosi średnio 160 godzin (84–353 godziny), co może odzwierciedlać nie tylko fazę eliminacji, ale także przedłużone wchłanianie. Dla peginterferonu alfa-2b maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu około 15–44 godzin, wysokie stężenia utrzymują się przez 48–72 godziny, a średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin. Dystrybucja i metabolizm postaci pegylowanej: po podaniu dożylnym peginterferon alfa-2a jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6–14 litrów. W badaniach na szczurach, poza dużym stężeniem we krwi, peginterferon alfa-2a znajdowany jest także w wątrobie, nerkach i szpiku kostnym. Metabolizm nie został w pełni opisany, jednak badania na szczurach wskazują, że głównym narządem eliminującym jest nerka. Kumulacja: podawanie raz w tygodniu przez pierwsze 6–8 tygodni prowadzi do 2–3-krotnego zwiększenia stężenia peginterferonu alfa-2a, bez dalszej kumulacji przy stosowaniu ponad 8 tygodni; stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego po 48 tygodniach wynosi 1,5–2,0, a stężenie utrzymuje się przez cały tydzień (168 godzin). Zaburzenia czynności nerek (peginterferon alfa-2a): przy umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min) ekspozycja jest podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek. Przy ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) ekspozycja jest o 60% wyższa, w związku z czym zalecana jest zredukowana dawka 135 mikrogramów raz w tygodniu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekłej hemodializy dawka 135 mikrogramów raz w tygodniu skutkowała 34% niższą ekspozycją niż u osób z prawidłową czynnością nerek, a niezależne badania wykazały, że dawka ta była bezpieczna, skuteczna i dobrze tolerowana. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka jest podobna u osób zdrowych i u chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, a porównywalną ekspozycję i profil obserwowano zarówno u pacjentów z marskością (grupa A wg Child-Pugh), jak i bez marskości. Wiek podeszły: u chorych powyżej 62. roku życia wchłanianie po podaniu podskórnym jest nieco opóźnione (tmax 115 vs 82 godziny), AUC nieznacznie większe, a stężenie maksymalne podobne jak u młodszych, wobec czego nie ma konieczności zmniejszania dawki. Dzieci i młodzież: występuje liniowy związek między pozornym klirensem i pozorną objętością dystrybucji a wielkością ciała (powierzchnią lub masą ciała). Im mniejsza powierzchnia ciała dziecka, tym mniejszy klirens i większa ekspozycja. Metabolizm – interakcje enzymatyczne: interferony hamują wątrobowy metabolizm oksydacyjny z udziałem enzymów cytochromu P450. Badania z peginterferonem alfa wykazały zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C8/9 i CYP2D6. Interferon i peginterferon alfa hamują metabolizm teofiliny, która jest metabolizowana przez izoenzym CYP1A2. Miejsce podania (peginterferon alfa-2a): wchłanianie po wstrzyknięciu w okolicę brzucha i ud jest o około 20–30% większe, natomiast podanie w okolicę ramienia prowadzi do zmniejszonej ekspozycji.