Peginterferon beta-1a

Grupa: substancje immunomodulujące i immunostymulujące – interferony (kod ATC L03AB13). Peginterferon beta-1a to interferon beta-1a kowalencyjnie sprzężony z pojedynczą linearną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu-O-2-metylopropionaldehydu o masie 20 kDa; stopień podstawienia – jeden mol polimeru na mol białka. Średnia masa cząsteczkowa ok. 44 kDa, z czego część białkowa stanowi ok. 23 kDa. Interferony jako klasa: rodzina naturalnie występujących białek wytwarzanych przez komórki w odpowiedzi na bodźce biologiczne i chemiczne, pośredniczących w licznych odpowiedziach komórkowych o charakterze przeciwwirusowym, przeciwproliferacyjnym i immunomodulacyjnym. Właściwości farmakologiczne peginterferonu beta-1a odpowiadają właściwościom interferonu beta-1a i uważa się, że są regulowane przez część białkową cząsteczki. Mechanizm: w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został do końca poznany. Peginterferon beta-1a wiąże się z receptorem interferonu typu I na powierzchni komórek, co zapoczątkowuje kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych prowadzących do regulacji ekspresji genów odpowiadających na interferon. Efekty biologiczne obejmują oddziaływanie na stężenie cytokin przeciwzapalnych (np. IL-4, IL-10, IL-27) na drodze up-regulation, cytokin prozapalnych (np. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) na drodze down-regulation oraz hamowanie migracji aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg; możliwe zaangażowanie także dodatkowych mechanizmów. Nie wiadomo, czy działanie w stwardnieniu rozsianym przebiega tą samą drogą przemian, gdyż patofizjologia choroby jest tylko częściowo poznana. Farmakodynamika: odpowiedzi oceniano poprzez indukcję genów odpowiadających na interferon, w tym syntetazy 2′,5′-oligoadenylowej (2′,5′-OAS), białka związanego z opornością na myksowirusy (MxA) oraz chemokin i cytokin, a także neopteryny – produktu indukowanej przez interferon GTP-cyklohydrolazy I; indukcja genów u zdrowych ochotników była większa co do szczytowego stężenia w osoczu i ekspozycji dla peginterferonu beta-1a niż dla niepegylowanego interferonu beta-1a przy tej samej dawce (6 mln j.m.). Odpowiedź po peginterferonie beta-1a utrzymywała się dłużej – zwiększoną odpowiedź wykrywano do 15 dni, wobec 4 dni dla postaci niepegylowanej. Wzrost stężenia neopteryny stwierdzano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, z przedłużonym utrzymywaniem się przez 10 dni (wobec 5 dni dla niepegylowanego interferonu), a powrót do wartości wyjściowych następował po dwutygodniowej przerwie w dawkowaniu.

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego u dorosłych.

Leczenie inicjowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii stwardnienia rozsianego. Zalecana dawka wynosi 125 mikrogramów we wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, co 2 tygodnie (14 dni). Rozpoczynanie leczenia (stopniowe zwiększanie dawki): rozpoczęcie od 63 mikrogramów w pierwszej dawce (dzień 0), zwiększenie do 94 mikrogramów w drugiej dawce (dzień 14.) i osiągnięcie pełnej dawki 125 mikrogramów w trzeciej dawce (dzień 28.); pełną dawkę podaje się następnie co 2 tygodnie (14 dni). Stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia może złagodzić objawy grypopodobne występujące po rozpoczęciu leczenia interferonami. Profilaktyczne i jednoczesne stosowanie środków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i (lub) przeciwgorączkowych może zapobiec występowaniu lub złagodzić objawy grypopodobne. Zmiana drogi podania: nie badano zmiany drogi podania z podskórnej na domięśniową ani odwrotnie; ze względu na wykazaną biorównoważność obu dróg nie przewiduje się potrzeby dostosowywania dawki przy zmianie drogi podania. Pominięcie dawki: w razie pominięcia dawki należy ją podać możliwie jak najszybciej. Jeżeli do następnej planowanej dawki pozostało co najmniej 7 dni – pominiętą dawkę przyjąć natychmiast, a leczenie kontynuować zgodnie z dotychczasowym harmonogramem. Jeżeli pozostało mniej niż 7 dni – rozpocząć nowy dwutygodniowy schemat dawkowania z początkiem w dniu przyjęcia pominiętej dawki. Nie podawać dwóch dawek w odstępie krótszym niż 7 dni. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek oraz w końcowym stadium niewydolności nerek dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów powyżej 65. roku życia nie są wystarczająco zbadane ze względu na ograniczoną liczbę takich pacjentów w badaniach klinicznych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat i nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania; u dzieci w wieku poniżej 10 lat brak dostępnych danych. Droga i miejsce podania: podawany podskórnie za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego lub ampułko-strzykawki albo domięśniowo przy użyciu ampułko-strzykawki. Miejsce wstrzyknięcia zmienia się co dwa tygodnie; wstrzyknięcia podskórne zwykle w brzuch, ramię lub udo, a domięśniowe zwykle w udo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta albo peginterferon - aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze Ostrożnie: - zaburzenia depresyjne występujące w przeszłości - napady drgawkowe w wywiadzie lub stosowanie leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza przy niewystarczającej kontroli padaczki - wcześniejsze poważne choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu - ciężka niewydolność nerek - ciężkie upośledzenie czynności wątroby - jednoczesne stosowanie innych leków uszkadzających wątrobę - wysokie ryzyko wystąpienia choroby nerek - zahamowanie czynności szpiku - zaburzenia tarczycy w wywiadzie

Formalne badania interakcji nie były prowadzone. Podczas nawrotów stwardnienia rozsianego dopuszcza się jednoczesne stosowanie kortykosteroidów. Interferony u ludzi i zwierząt mogą zmniejszać aktywność wątrobowych enzymów zależnych od cytochromu P450. Z tego względu ostrożność zalecana przy skojarzeniu z substancjami o wąskim indeksie terapeutycznym, których klirens silnie zależy od wątrobowego cytochromu P-450 – m.in. niektóre leki przeciwpadaczkowe i przeciwdepresyjne.

Do najczęstszych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz objawy grypopodobne. Bardzo często: rumień w miejscu wstrzyknięcia, choroba grypopodobna, gorączka, bóle głowy, bóle mięśni, dreszcze, ból w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, świąd w miejscu wstrzyknięcia i bóle stawów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często trombocytopenia; rzadko mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) lub hemolityczny zespół mocznicowy (HUS). Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często obrzęk naczynioruchowy i reakcje nadwrażliwości; anafilaksja z częstością nieznaną. Zaburzenia psychiczne: często depresja. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często bóle głowy; niezbyt często drgawki. Zaburzenia układu oddechowego: tętnicze nadciśnienie płucne z częstością nieznaną, dotyczące klasy produktów zawierających interferon. Zaburzenia żołądka i jelit: często nudności i wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często łysienie i świąd; niezbyt często pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle mięśni i bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko zespół nerczycowy oraz stwardnienie kłębuszków nerkowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często choroba grypopodobna, gorączka, dreszcze, rumień, ból i świąd w miejscu wstrzyknięcia oraz osłabienie; często hipertermia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból, krwiak, opuchlizna, obrzęk, wysypka, ciepło i przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia; rzadko martwica w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i gamma-glutamylotransferazy, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie temperatury ciała; niezbyt często zmniejszenie liczby płytek. Objawy grypopodobne: choroba grypopodobna występowała u 47% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a wobec 13% otrzymujących placebo. Częstość objawów grypopodobnych (m.in. dreszcze, hiperpyreksja, bóle mięśniowo-szkieletowe i mięśni, gorączka) była najwyższa na początku leczenia i na ogół malała w ciągu pierwszych 6 miesięcy; 90% określało je jako łagodne lub umiarkowane, żadnego nie uznano za ciężki. Mediana czasu od wstrzyknięcia do wystąpienia objawów wynosiła 10 godzin, a mediana czasu ich utrzymywania się 17 godzin. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: rumień, ból, świąd lub obrzęk zgłaszało 66% pacjentów otrzymujących peginterferon beta-1a wobec 11% otrzymujących placebo; najczęstsza była rumień, a 95% reakcji miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. U jednego z 1468 pacjentów wystąpiła martwica w miejscu wstrzyknięcia, która ustąpiła po standardowym leczeniu. Nieprawidłowe wartości transaminaz wątrobowych: częstość podwyższenia transaminaz była większa niż w grupie placebo. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży bardzo często zgłaszano rumień w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne, ból głowy i gorączkę.

Dane z badań rejestracyjnych oraz zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu obejmujące ponad 1000 kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dla I trymestru mają jednak ograniczenie: nie można było dokładnie określić czasu trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze, ponieważ dane gromadzono w okresie, gdy stosowanie interferonu beta w czasie ciąży było przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerywano po stwierdzeniu i/lub potwierdzeniu ciąży. Dla II i III trymestru istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji. W badaniach na zwierzętach stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia samoistnego poronienia. U ludzi na podstawie aktualnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka wystąpienia samoistnego poronienia u kobiet w ciąży narażonych na interferon beta, ale zebrane dotychczas dane nie wskazują na zwiększone zagrożenie. Stosowanie w ciąży dopuszczalne – jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć stosowanie peginterferonu beta-1a w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone dane o przenikaniu interferonu beta-1a/peginterferonu beta-1a do mleka ludzkiego wraz z fizyczno-chemiczną charakterystyką interferonu beta sugerują minimalne stężenia w mleku; nie przewiduje się szkodliwego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. Peginterferon beta-1a może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u ludzi. U zwierząt po podaniu bardzo dużych dawek zaobserwowano brak jajeczkowania. Brak danych na temat wpływu peginterferonu beta-1a na płodność u osobników męskich.

Bez wpływu lub z nieistotnym wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym stężenie maksymalne osiągane po 1 do 1,5 dnia od podania dawki; Cmax ok. 280 ± 79 pg/ml po wielokrotnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie. Kinetyka liniowa: stężenie w surowicy proporcjonalne do dawki w zakresie od 63 do 188 mikrogramów. Ekspozycja u chorych na stwardnienie rozsiane zgodna z obserwowaną u zdrowych ochotników. Dystrybucja: po wielokrotnym podskórnym podaniu 125 mikrogramów co 2 tygodnie objętość dystrybucji wynosiła 481 ± 105 l. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest układ moczowy (nerki). Pegylacja może zmniejszać klirens nerkowy i proteolizę, wydłużając okres półtrwania w organizmie. Okres półtrwania około 2-krotnie dłuższy niż niepegylowanego interferonu beta-1a; u chorych na stwardnienie rozsiane t1/2 wynosił 78 ± 15 godzin w stanie stacjonarnym, przy czym średni klirens w stanie stacjonarnym wynosił 4,1 ± 0,4 l/h. Zaburzenia czynności nerek: nieznaczny wzrost AUC (13–62%) i Cmax (42–71%) przy zaburzeniach łagodnych (GFR 50 do ≤80 ml/min/1,73 m2) i umiarkowanych (GFR 30 do 80 ml/min/1,73 m2). W schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy 2 do 3 razy w tygodniu wartości AUC i Cmax były podobne jak u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek; każda hemodializa zmniejszała stężenie o około 24%, co sugeruje częściowe usuwanie z krążenia układowego. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Populacje specjalne: u pacjentów do 65 lat nie stwierdzono wpływu wieku na klirens; brak wpływu płci; brak wpływu rasy na farmakokinetykę. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat ekspozycja w stanie stacjonarnym w znacznym stopniu pokrywa się z poziomami u dorosłych, choć średnia ekspozycja była około 2,5 razy większa niż u dorosłych z RRMS. Droga podania: wykazano biorównoważność podawania domięśniowego i podskórnego w dawce 125 mikrogramów; stężenia maksymalne osiągano po 40,0 godzinach dla obu dróg, a t1/2 wynosił odpowiednio 97,1 godziny (domięśniowo) i 79,1 godziny (podskórnie).