Pegwaliaza

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC: A16AB19. Pegwaliaza to rekombinowana liaza amonowa fenyloalaniny (rAvPAL), sprzężona z liniowym glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa, z podstawieniem od 28 do 44 moli polimeru na mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 1 000 kDa, z czego samo białko stanowi w przybliżeniu 248 kDa. Mechanizm: pegylowana, rekombinowana liaza amonowa fenyloalaniny przekształcająca fenyloalaninę w amoniak i kwas trans-cynamonowy, usuwane z organizmu głównie na drodze metabolizmu wątrobowego.

Fenyloketonuria (PKU) u pacjentów w wieku ≥16 lat z niedostatecznie kontrolowanym stężeniem fenyloalaniny we krwi (>600 µmol/l) mimo wcześniejszego zastosowania dostępnych opcji terapeutycznych.

Podanie podskórne; przed rozpoczęciem leczenia konieczne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Zalecane oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. Podaż fenyloalaniny w diecie należy utrzymywać na stałym poziomie do momentu ustalenia dawki podtrzymującej. Faza indukcyjna: zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Faza zwiększania dawki: dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji dobowej dawki podtrzymującej koniecznej do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczącego się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l. Kolejno, z odstępem tygodniowym do kolejnego zwiększenia: 10 mg raz w tygodniu, 10 mg dwa razy w tygodniu, 10 mg cztery razy w tygodniu, 10 mg na dobę. Faza leczenia podtrzymującego: dawkę ustala się indywidualnie, aby osiągnąć kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi (w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l), uwzględniając tolerancję oraz podaż białka w diecie. Schemat: 20 mg na dobę, następnie 40 mg na dobę, do zalecanej dawki maksymalnej 60 mg na dobę. W zależności od tolerancji konieczne może być wydłużenie czasu do kolejnego zwiększenia dawki. Wiele wstrzyknięć w jednej dawce: każde wstrzyknięcie o tej samej porze dnia, a miejsca wstrzyknięć oddalone od siebie o co najmniej 5 centymetrów. Dawki nie należy dzielić w celu podania jej o różnych porach w ciągu dnia. Hipofenyloalaninemia / modyfikacja dawki: w trakcie fazy zwiększania dawki i fazy leczenia podtrzymującego mogą wystąpić stężenia fenyloalaniny poniżej 30 mikromoli/l. Wówczas podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie w razie potrzeby zmniejszyć dawkę. U pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniej podaży białka najskuteczniejszym postępowaniem jest zmniejszenie dawki. Monitorowanie co 2 tygodnie do powrotu stężenia fenyloalaniny do zakresu klinicznie akceptowalnego. Jeśli hipofenyloalaninemia wystąpi przed osiągnięciem dawki dobowej, dawkę można zmniejszyć do stosowanej poprzednio w fazie zwiększania dawki. Jeśli wystąpi po osiągnięciu dawkowania raz na dobę, dawkę można zmniejszać w odstępach wynoszących co najmniej 10 mg, aby osiągnąć i utrzymać stężenia w zakresie dopuszczalnym klinicznie. U pacjentów, u których hipofenyloalaninemia wystąpi po zastosowaniu dawki 10 mg/dobę, dawkę można zmniejszyć do 5 mg/dobę. Premedykacja: z uwagi na ryzyko ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki (do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki) przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja. Premedykacja obejmuje antagonistę receptora H1, antagonistę receptora H2 oraz lek przeciwgorączkowy. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można ponownie rozważyć przy kolejnych wstrzyknięciach, w zależności od tolerancji. Nadzór: pierwsze podanie(-a) pod nadzorem fachowego personelu medycznego, z obserwacją przez co najmniej 60 minut po pierwszym wstrzyknięciu. Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy przy samodzielnym wstrzykiwaniu konieczna obecność obserwatora w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu. Po 6 miesiącach należy ponownie rozważyć konieczność obecności obserwatora. Wznowienie po reakcji nadwrażliwości: pierwsza dawka po wznowieniu podania musi się odbyć pod nadzorem fachowego personelu medycznego przeszkolonego w zakresie postępowania w przypadku ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Miejsca wstrzyknięcia: przednia środkowa część uda i podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 centymetrów wokół pępka; przy podaniu przez opiekuna także górna część pośladków oraz tylna strona ramienia. Nie wstrzykiwać w skórę pokrytą zmianami barwnikowymi, bliznami, znamionami wrodzonymi, wybroczynami, wysypkami, ani w skórę twardą, tkliwą, zaczerwienioną, uszkodzoną, oparzoną, objętą stanem zapalnym lub pokrytą tatuażem. Zalecana zmiana miejsc wstrzyknięć; przy więcej niż jednym wstrzyknięciu na dawkę każde miejsce w odległości co najmniej 5 centymetrów od poprzedniego. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności od urodzenia do poniżej 16 lat. Dla pacjentów w wieku od 16 do 18 lat dawkowanie takie samo jak u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości na pegwaliazę - nawrót łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości - nadwrażliwość na inny pegylowany produkt leczniczy Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, mogących pojawić się w dowolnym momencie leczenia - zwiększone ryzyko nadwrażliwości oraz ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości w fazie indukcji/zwiększania dawki (odpowiednio 2,6- i 6-krotnie) - zwiększona nadwrażliwość na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań wskutek wiązania przeciwciał z częścią PEG - ryzyko hipofenyloalaninemii, większe w fazie leczenia podtrzymującego - u kobiet w ciąży z PKU hipofenyloalaninemia może niekorzystnie wpływać na płód (na podstawie badań na zwierzętach)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Profil zdominowany przez odczyny w miejscu wstrzyknięcia oraz reakcje immunologiczne. U większości pacjentów występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (93%), ból stawów (86%) oraz reakcje nadwrażliwości (75%). Do reakcji nadwrażliwości o największym znaczeniu klinicznym należą: ostra ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (6%), obrzęk naczynioruchowy (7%) oraz choroba posurowicza (2%). Nasilenie i częstość działań niepożądanych zależą od fazy leczenia. Najwięcej działań niepożądanych obserwowano w fazie indukcyjnej i w fazie zwiększania dawki, a ich występowanie pokrywało się w czasie z okresem najwyższego miana przeciwciał IgM oraz anty-PEG; częstość ta malała z czasem w miarę rozwoju reakcji immunologicznej. Reakcje immunologiczne. Reakcja nadwrażliwości występowała bardzo często – w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki (65%) oraz w fazie leczenia podtrzymującego (60%). Grupa ta obejmuje ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości i może objawiać się jako obrzęk naczynioruchowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, choroba posurowicza i pokrzywka. Ostra ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości oraz obrzęk naczynioruchowy występowały często. Choroba posurowicza występowała często w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki, natomiast niezbyt często w fazie podtrzymującej. Anafilaksja – częstość nieznana; nie można określić częstości występowania anafilaksji po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Ból stawów bardzo często (79% w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki, 67% w fazie podtrzymującej); ból mięśni bardzo często; obrzęk stawów, sztywność mięśniowo-szkieletowa oraz sztywność stawów często. U 86% pacjentów wystąpiły epizody zgodne z obrazem bólu stawów (w tym ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn i ból szyi). Ból stawów pojawiał się już po pierwszej dawce i mógł wystąpić w dowolnym momencie leczenia; ryzyko jest 3,1-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki niż w fazie podtrzymującej. Silny ból stawów, ograniczający codzienne czynności związane z samoobsługą, wystąpił u 5% pacjentów. Przewlekły ból stawów utrzymujący się co najmniej 6 miesięcy wystąpił u 7% pacjentów, a wszystkie epizody ustąpiły bez następstw. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – bardzo częste. Zgłoszono je u 93% pacjentów; najczęstsze (co najmniej 10% pacjentów) to odczyn, rumień, zasinienie, świąd, ból, opuchlizna, wysypka, stwardnienie i pokrzywka. Ryzyko jest 5,2-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki; reakcje pojawiały się już po pierwszej dawce i mogły wystąpić w dowolnym momencie leczenia, a średni czas ich trwania wynosił 10 dni. Zaobserwowano też pojedyncze reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgodne z obrazem ziarniniakowych zmian skórnych: ziarniniakowe zapalenie skóry, żółtakoziarniniakowatość oraz tłuszczowe obumieranie skóry. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Pokrzywka, wysypka i świąd bardzo często. Rumień bardzo często w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki; łysienie często w tej fazie, a bardzo często w fazie podtrzymującej. Wysypka plamisto-grudkowa często; złuszczanie się skóry niezbyt często w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki, a często w fazie podtrzymującej. Reakcje skórne niezwiązane z miejscem wstrzyknięcia i utrzymujące się co najmniej 14 dni wystąpiły u 47% pacjentów, z ryzykiem 1,5-krotnie wyższym w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Nudności, wymioty, biegunka oraz ból brzucha bardzo często. Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu oraz dyskomfort w jamie brzusznej. Zaburzenia układu nerwowego. Ból głowy bardzo często. Zaburzenia układu oddechowego. Kaszel bardzo często; duszność często. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Limfadenopatia – często w fazie indukcyjnej/zwiększania dawki, bardzo często w fazie podtrzymującej. Zaburzenia ogólne. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia oraz znużenie bardzo często. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zmniejszenie stężenia fenyloalaniny, obniżenie stężenia składowej C3 i C4 układu dopełniacza oraz zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiej czułości. Odzwierciedla to stężenia hsCRP powyżej górnej granicy normy (powyżej 0,287 mg/dl) w okresie 6 miesięcy. Immunogenność i mechanizm reakcji. U wszystkich leczonych pacjentów wystąpiła całkowita utrzymująca się odpowiedź przeciwciał przeciwko pegwaliazie, przy czym u prawie wszystkich odnotowano wynik dodatni przed tygodniem 4. U wszystkich 16 pacjentów z ostrą ogólnoustrojową reakcją nadwrażliwości stwierdzono ujemny wynik testu w kierunku swoistych przeciwciał IgE przeciwko pegwaliazie; reakcje były zgodne z mechanizmem III typu nadwrażliwości z udziałem kompleksów immunologicznych, a ich częstość była najwyższa we wczesnych fazach leczenia, gdy stężenia C3/C4 były najniższe. U pacjentów o niższych mianach przeciwciał, u których występowały wyższe stężenia pegwaliazy, istniało większe prawdopodobieństwo rozwoju hipofenyloalaninemii. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne. U pacjentów w wieku od 16 do 18 lat działania niepożądane były podobne pod względem typu i częstości do występujących u dorosłych.

Ciąża: dane u ludzi ograniczone lub brak. W badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ na reprodukcję wiązano z obniżeniem stężenia fenyloalaniny we krwi matki poniżej wartości prawidłowych. Hipofenyloalaninemia w ciąży niesie ryzyko wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu; nie ustalono innych zagrożeń dla płodu związanych z hipofenyloalaninemią. Z drugiej strony niekontrolowana hiperfenyloalaninemia przed ciążą i w jej trakcie zwiększa ryzyko poronienia, poważnych wad wrodzonych (m.in. małogłowie, ciężkie wady serca), wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu oraz niepełnosprawności intelektualnej i niskiego IQ w przyszłości. Konieczna ścisła kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi matki w zakresie 120–360 µmol/l zarówno przed, jak i w okresie ciąży. Stosowanie w ciąży niezalecane, o ile stan kliniczny nie wymaga leczenia pegwaliazą i wyczerpano alternatywne metody kontroli stężenia fenyloalaniny. Laktacja: ograniczone – przenikanie pegwaliazy do mleka kobiecego nieznane. W danych toksykologicznych u zwierząt wykazano przenikanie do mleka, bez ekspozycji ogólnoustrojowej u potomstwa. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia. Wobec braku danych u ludzi podawanie w okresie karmienia piersią dopuszczalne jedynie, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla niemowlęcia. Płodność: brak danych u ludzi; u zdrowych samic szczura obserwowano zmniejszenie częstości zagnieżdżania się zarodka.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje nadwrażliwości, w tym zawroty głowy lub omdlenie, mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu podskórnym powolne; mediana t max 3,5–4 dni (zakres osobniczy 2,5–7 dni). Miejsce wstrzyknięcia nie wpływa na biodostępność; brak danych o całkowitej biodostępności u ludzi. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) w stanie stacjonarnym po dawkach 20 mg i 40 mg odpowiednio 26,4 l i 22,2 l. Metabolizm: po wychwycie komórkowym rozkład na szlakach katabolicznych do mniejszych peptydów i aminokwasów; cząsteczka PEG stabilna metabolicznie, oddzielana od białka i wydalana głównie przez filtrację nerkową. Eliminacja: przy dawkowaniu powtarzanym głównie w mechanizmach immunologicznych organizmu. Cząsteczka PEG wydalana głównie w procesie filtracji nerkowej. Średni okres półtrwania po dawce 20 mg i 40 mg odpowiednio 47,3 godz. i 60,2 godz.; zakres zmienności osobniczej 14–132 godz. W leczeniu podtrzymującym stan stacjonarny po 4–24 tyg. od pierwszej dawki podtrzymującej. Zmienność: farmakokinetyka o wysokiej zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej wskutek niejednorodnej odpowiedzi immunologicznej; odpowiedź immunologiczna wpływa na klirens i czas do stanu stacjonarnego; stabilizacja odpowiedzi immunologicznej po 6–9 miesiącach leczenia. Liniowość: przy zwiększaniu dawki z 20 do 40 mg/dobę oraz z 40 do 60 mg/dobę wzrost ekspozycji większy niż proporcjonalny do dawki. Szczególne grupy: masa ciała, płeć i wiek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę. Nie badano wpływu niewydolności nerek ani wątroby na farmakokinetykę pegwaliazy.