Pegwisomant

Analog ludzkiego hormonu wzrostu (klasa: inne hormony podwzgórza i przysadki mózgowej oraz ich analogi). Białko pochodzenia rekombinowanego DNA, do którego kowalencyjnie przyłączono kilka polimerów glikolu polietylenowego. Genetycznie zmodyfikowany tak, aby działać jako antagonista receptora hormonu wzrostu. Wiąże się z receptorami hormonu wzrostu na powierzchni komórki, blokując wiązanie hormonu wzrostu z receptorem i zapobiegając przekazaniu sygnału do wnętrza komórki. Wysoce selektywny wobec receptora GH; nie reaguje krzyżowo z receptorami innych cytokin, w tym z receptorem prolaktyny. Efekty farmakodynamiczne: zahamowanie działania hormonu wzrostu prowadzi do obniżenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I) w surowicy, a także innych białek powstających w wyniku stymulacji hormonalnej – wolnego IGF-I, wrażliwej na działanie kwasu podjednostki IGF-I (ALS) oraz białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu-3 (IGFBP-3). Zwiększa wrażliwość na insulinę, co prawdopodobnie wynika z blokady receptorów GH w tkankach, głównie w wątrobie, a także w tkance tłuszczowej, nerkach i mięśniach szkieletowych, znosząc niekorzystny wpływ GH na sygnalizację insulinową, lipolizę i glukoneogenezę. Pełny mechanizm tych efektów nie jest w pełni poznany.

Akromegalia u dorosłych – gdy reakcja na leczenie operacyjne i (lub) radioterapię była niewystarczająca, a odpowiednie leczenie analogami somatostatyny nie normalizowało stężenia IGF-I lub nie było tolerowane.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii akromegalii. Dawka początkowa nasycająca 80 mg podskórnie, pod nadzorem lekarza. Następnie 10 mg raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę dostosowuje się na podstawie stężenia IGF-I w surowicy, które oznacza się co 4–6 tygodni, zwiększając dawkę o 5 mg/dobę, tak aby utrzymać stężenie IGF-I w zakresie właściwym dla wieku i uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Dawka maksymalna 30 mg/dobę. Sposób podania: wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych, z codzienną zmianą miejsca wstrzyknięcia w celu zapobiegania lipohipertrofii. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest wymagana. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku 0–17 lat; brak danych. Nie określono również bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu, które mogą się rozrastać i wywoływać ciężkie powikłania (np. ograniczenie pola widzenia) – konieczne ścisłe monitorowanie - ryzyko niedoboru hormonu wzrostu mimo podwyższonych stężeń hormonu wzrostu - konieczność wykluczenia chorób z zastojem żółci u pacjentów ze zwiększonymi wartościami AlAT i AspAT oraz u leczonych uprzednio analogami somatostatyny - utrzymujące się objawy choroby wątroby – należy przerwać podawanie - cukrzyca leczona insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi – zwiększone ryzyko hipoglikemii - możliwa poprawa płodności u pacjentek wskutek obniżenia stężenia IGF-I - ciąża

Zwiększa wrażliwość na insulinę, dlatego u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące może być konieczne zmniejszenie dawki tych substancji czynnych; wynika to ze zwiększonego ryzyka hipoglikemii. U pacjentów przyjmujących opioidowe leki przeciwbólowe do osiągnięcia odpowiedniej supresji IGF-I może być konieczne uzyskanie wyższych stężeń pegwisomantu w surowicy. Wykazuje duże podobieństwo strukturalne do hormonu wzrostu, może więc reagować krzyżowo w testach służących do oznaczania stężeń hormonu wzrostu dostępnych na rynku. Ponieważ stężenia w surowicy terapeutycznie skutecznych dawek są zwykle 100 do 1000 razy większe od stężeń hormonu wzrostu u pacjentów z akromegalią, oznaczenia komercyjnymi testami w trakcie leczenia dają wyniki fałszywie dodatnie. Nie należy monitorować ani dostosowywać terapii na podstawie stężenia hormonu wzrostu oznaczonego za pomocą tych testów.

Profil: w badaniach klinicznych (n=550) większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu było łagodnych do umiarkowanie nasilonych, ustępujących z czasem i nie wymagających przerwania leczenia. Bardzo często: ból głowy 25%, ból stawów 16% i biegunka 13%. Często: hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipoglikemia, zwiększenie masy ciała; niezwykłe sny; senność, drżenie, zawroty głowy, niedoczulica; bolesność gałki ocznej; obrzęki obwodowe; nadciśnienie tętnicze; duszność; wymioty, zaparcia, nudności, uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawność, wzdęcia; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (np. zwiększenie transaminaz); nadmierne pocenie się, kontuzje, świąd, wysypka; bóle mięśni, zapalenie stawów; krwiomocz; odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia (w tym reakcja nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia), krwiaki i krwawienia w miejscu wstrzyknięcia, przerost tkanek w miejscu wstrzyknięcia (np. lipohipertrofia), zespół grypopodobny, zmęczenie, osłabienie, gorączka. Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, skaza krwotoczna; reakcje nadwrażliwości; hipertrójglicerydemia; napady paniki, krótkotrwała utrata pamięci, apatia, splątanie, zaburzenia snu, zwiększenie libido; narkolepsja, migrena, zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia; choroba Ménière’a; guzki krwawnicze odbytu, hipersekrecja gruczołów ślinowych, suchość w jamie ustnej, zaburzenia ze strony zębów; obrzęk twarzy, sucha skóra, zwiększona skłonność do siniaków, poty nocne, rumień, pokrzywka; białkomocz, wielomocz, zaburzenia czynności nerek; zmienione samopoczucie, zaburzenia gojenia, uczucie głodu. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna; rozdrażnienie; kurcz krtani; obrzęk naczynioruchowy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia, opisywanych jako ogniskowy rumień lub bolesność ustępowała samoistnie podczas dalszej terapii pegwisomantem, po zastosowaniu miejscowego leczenia objawowego. Obserwowano występowanie przerostu tkanek w miejscu wstrzyknięcia, w tym lipohipertrofię. Lipohipertrofię opisywano u pacjentów wielokrotnie wstrzykujących pegwisomant w ten sam obszar podskórny. Przeciwciała: u 16,9% pacjentów otrzymujących pegwisomant obserwowano pojawienie się niskich mian przeciwciał przeciwko hormonowi wzrostu; znaczenie kliniczne pojawienia się tych przeciwciał nie zostało ustalone. Reakcje nadwrażliwości: po wprowadzeniu do obrotu opisywano układowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktoidalne, skurcz krtani, obrzęk naczynioruchowy, uogólnione reakcje skórne (wysypka, rumień, świąd, pokrzywka); część pacjentów wymagała hospitalizacji. Po ponownym podaniu produktu leczniczego, u żadnego z pacjentów objawy nie wystąpiły powtórnie. Interferencja z oznaczeniami: pegwisomant, strukturalnie podobny do hormonu wzrostu, może powodować zawyżanie oznaczanych stężeń hormonu wzrostu.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone, a badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W razie stosowania w ciąży konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia IGF-I, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Może być również potrzebne dostosowanie dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie badano przenikania do mleka u zwierząt, a dane kliniczne (jeden zgłoszony przypadek) są niewystarczające, by stwierdzić, czy substancja przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Karmienie można kontynuować po przerwaniu leczenia, uwzględniając korzyść z leczenia dla matki oraz korzyść z karmienia dla dziecka. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. Zmniejszenie stężenia IGF-I i poprawa stanu klinicznego mogą skutkować poprawą płodności u pacjentek.

Brak badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu podskórnym powolne i wydłużone; maksymalne stężenie w surowicy osiągane dopiero po 33–77 h od podania. Biodostępność podskórna średnio ok. 57% dawki dożylnej. Pozorna objętość dystrybucji względnie mała (7–12 l). Metabolizmu nie badano. Eliminacja powolna; średni klirens po dawkach wielokrotnych ok. 28 ml/h w zakresie 10–20 mg/dobę s.c. Klirens nerkowy znikomy – <1% klirensu całkowitego. Okres półtrwania długi: średnio 74–172 h po dawce pojedynczej i wielokrotnej. Liniowość: po jednorazowym podaniu s.c. brak liniowej zależności dla dawek 10, 15 i 20 mg; farmakokinetyka zbliżona do liniowej w stanie stacjonarnym. Farmakokinetyka podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z akromegalią; osoby o większej masie ciała mają wyższy klirens całkowity i mogą wymagać większych dawek. Uwaga analityczna: strukturalne podobieństwo do hormonu wzrostu może powodować zawyżanie oznaczeń stężenia hormonu wzrostu.