Pembrolizumab

Humanizowane przeciwciało monoklonalne z grupy inhibitorów PD-1/PD-L1 (leki przeciwnowotworowe). Kod ATC L01FF02. Mechanizm: wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T i uczestniczy w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej limfocytów T; zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2 (ulegającymi ekspresji na komórkach prezentujących antygen oraz mogącymi ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych i innych komórkach w mikrośrodowisku guza) wzmacnia odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową. Skojarzenie z inhibitorem kinaz tyrozynowych: antyangiogenne działanie lenwatynibu (TKI) w skojarzeniu z pobudzającym układ immunologiczny działaniem pembrolizumabu (anty-PD-1) wpływa na mikrośrodowisko guza – większa aktywacja limfocytów T pomaga zwalczyć pierwotną i nabytą oporność na immunoterapię i może poprawić odpowiedzi guza w porównaniu z monoterapią. W badaniach nieklinicznych na modelach mysich inhibitory PD-1 podawane z TKI wykazywały zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym lekiem stosowanym w monoterapii. Postać podskórna: zawiera rekombinowaną berahialuronidazę alfa (wariant ludzkiej hialuronidazy PH20), enzym powodujący czasowy i miejscowy rozkład hialuronianu. Hialuronian to polisacharyd macierzy zewnątrzkomórkowej tkanki podskórnej, a aktywność berahialuronidazy alfa prowadzi do zwiększonego rozproszenia i przenikania, co ułatwia podawanie jednocześnie podawanych podskórnie produktów leczniczych.

Czerniak: w monoterapii u dorosłych i młodzieży od 12. rż. – zaawansowany (nieoperacyjny lub z przerzutami) czerniak; leczenie adjuwantowe czerniaka w stopniu IIB, IIC lub III po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, następnie w monoterapii jako leczenie adjuwantowe – resekcyjny NDRP z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych; w monoterapii jako leczenie adjuwantowe u dorosłych po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny, przy wysokim ryzyku nawrotu; w monoterapii – leczenie pierwszego rzutu NDRP z przerzutami u dorosłych z ekspresją PD-L1 TPS ≥ 50% i bez mutacji genu EGFR lub ALK; w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny – pierwszy rzut niepłaskonabłonkowego NDRP z przerzutami bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK; w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem – pierwszy rzut płaskonabłonkowego NDRP z przerzutami; w monoterapii – NDRP miejscowo zaawansowany lub z przerzutami z ekspresją PD-L1 TPS ≥ 1% po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie chemioterapii (u chorych z mutacją EGFR lub ALK wymagana wcześniejsza terapia celowana). Złośliwy międzybłoniak opłucnej: w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny – pierwszy rzut nieoperacyjnego nienabłonkowatego złośliwego międzybłoniaka opłucnej u dorosłych. Klasyczny chłoniak Hodgkina: w monoterapii u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem, po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT nie jest opcją. Rak urotelialny: w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny jako leczenie neoadjuwantowe, kontynuowane po radykalnej cystektomii jako adjuwantowe – resekcyjny mięśniowo naciekający rak pęcherza moczowego u dorosłych niekwalifikujących się do chemioterapii z cisplatyną; w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny – pierwszy rzut raka urotelialnego nieoperacyjnego lub z przerzutami u dorosłych; w monoterapii – rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny; w monoterapii – rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami u chorych niekwalifikujących się do chemioterapii z cisplatyną z CPS ≥ 10. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC): w monoterapii – miejscowo zaawansowany resekcyjny HNSCC jako leczenie neoadjuwantowe, kontynuowane adjuwantowo w skojarzeniu z radioterapią jednocześnie z cisplatyną lub bez, a następnie w monoterapii, u dorosłych z CPS ≥ 1; w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu – pierwszy rzut nawrotowego HNSCC z przerzutami lub nieoperacyjnego u dorosłych z CPS ≥ 1; w monoterapii – HNSCC nawrotowy lub z przerzutami z ekspresją PD-L1 TPS ≥ 50% i progresją w trakcie lub po chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Rak nerkowokomórkowy (RCC): w skojarzeniu z aksytynibem – pierwszy rzut zaawansowanego RCC u dorosłych; w skojarzeniu z lenwatynibem – pierwszy rzut zaawansowanego RCC u dorosłych; w monoterapii – leczenie adjuwantowe RCC ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po nefrektomii lub po nefrektomii i resekcji zmian przerzutowych. Nowotwory z MSI-H lub dMMR – rak jelita grubego: w monoterapii u dorosłych – leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami; leczenie nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego po wcześniejszym leczeniu skojarzonym opartym na pochodnych fluoropirymidyny. Inne nowotwory z MSI-H lub dMMR w monoterapii u dorosłych: zaawansowany lub nawrotowy rak endometrium po progresji podczas lub po leczeniu opartym na pochodnych platyny, u chorych niekwalifikujących się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii; nieoperacyjny lub z przerzutami rak żołądka, jelita cienkiego lub dróg żółciowych po progresji w trakcie lub po co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Rak przełyku: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidyny – pierwszy rzut miejscowo zaawansowanego raka przełyku nieoperacyjnego lub z przerzutami u dorosłych z CPS ≥ 10. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC): w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe, następnie w monoterapii jako adjuwantowe po zabiegu – miejscowo zaawansowany lub wczesny TNBC z wysokim ryzykiem nawrotu; w skojarzeniu z chemioterapią – miejscowo nawrotowy TNBC nieoperacyjny lub z przerzutami z CPS ≥ 10 u chorych wcześniej nieleczonych chemioterapią z powodu choroby z przerzutami. Rak endometrium: w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem – pierwszy rzut pierwotnie zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u dorosłych kwalifikujących się do leczenia układowego; w skojarzeniu z lenwatynibem – zaawansowany lub nawrotowy rak endometrium po progresji podczas lub po leczeniu zawierającym pochodne platyny, u chorych niekwalifikujących się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Rak szyjki macicy: w skojarzeniu z chemioradioterapią – miejscowo zaawansowany rak szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014 u dorosłych bez wcześniejszego radykalnego leczenia; w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez – przetrwały, nawrotowy lub z przerzutami rak szyjki macicy z CPS ≥ 1. Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ): w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny – pierwszy rzut miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-dodatniego gruczolakoraka żołądka lub GEJ z CPS ≥ 1; w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny – pierwszy rzut HER2-ujemnego gruczolakoraka żołądka lub GEJ z CPS ≥ 1. Rak dróg żółciowych: w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną – pierwszy rzut miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami raka dróg żółciowych u dorosłych. Rak jajnika: w skojarzeniu z paklitakselem, z bewacyzumabem lub bez – platynooporny nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej z CPS ≥ 1 u chorych po jednym lub dwóch wcześniejszych schematach leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie musi być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Drogi podania i wybór postaci: postać koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego; nie jest przeznaczona do podawania podskórnego. Postać roztworu do wstrzykiwań przeznaczona wyłącznie do stosowania podskórnego; nie wolno jej podawać dożylnie. Postaci podskórnej nie należy zastępować pembrolizumabem podawanym dożylnie ani z nim łączyć, ponieważ mają one różne zalecane dawki i drogi podawania. Zamiana drogi podania możliwa przy kolejnej zaplanowanej dawce w obu kierunkach – z dożylnej na podskórną oraz z podskórnej na dożylną przy następnej zaplanowanej dawce. Dawki dożylne (dorośli): 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawana w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Postaci dożylnej nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawki dożylne (dzieci i młodzież): w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub pacjentów w wieku 12 lat i starszych z czerniakiem – 2 mg/kg mc. (maksymalnie do 200 mg) co 3 tygodnie, w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Dawki podskórne (dorośli oraz młodzież ≥12 lat z czerniakiem lub cHL o masie ciała >40 kg): 395 mg co 3 tygodnie we wstrzyknięciu podskórnym trwającym 1 minutę lub 790 mg co 6 tygodni we wstrzyknięciu podskórnym trwającym 2 minuty. Miejsce podania podskórnego – udo lub brzuch, z pominięciem obszaru w odległości 5 cm od pępka, ze zmianą miejsca przy kolejnych wstrzyknięciach. Czas trwania i kryteria zakończenia: podawanie do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (oraz do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli określono dla danego wskazania). U stabilnych klinicznie pacjentów z cechami początkowej progresji zaleca się kontynuację leczenia do momentu jej potwierdzenia, z uwagi na reakcje nietypowe – początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza. Leczenie adjuwantowe czerniaka, NDRP lub RCC: podawanie aż do nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez okres do jednego roku. Resekcyjny NDRP (neoadjuwant + adjuwant): w postaci podskórnej neoadjuwantowo w skojarzeniu z chemioterapią 4 dawki po 395 mg co 3 tygodnie lub 2 dawki po 790 mg co 6 tygodni lub do momentu progresji wykluczającej radykalne leczenie chirurgiczne albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie adjuwantowo w monoterapii 13 dawek po 395 mg co 3 tygodnie lub 7 dawek po 790 mg co 6 tygodni lub aż do nawrotu bądź niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W postaci dożylnej neoadjuwantowo 4 dawki po 200 mg co 3 tygodnie lub 2 dawki po 400 mg co 6 tygodni, a następnie adjuwantowo w monoterapii 13 dawek po 200 mg co 3 tygodnie lub 7 dawek po 400 mg co 6 tygodni. Pacjenci z progresją wykluczającą radykalną operację lub z niemożliwą do zaakceptowania toksycznością w fazie neoadjuwantowej nie powinni otrzymywać monoterapii adjuwantowej. MIBC u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny (neoadjuwant + adjuwant, w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny): w postaci podskórnej neoadjuwantowo 3 dawki po 395 mg co 3 tygodnie lub do momentu progresji wykluczającej radykalną cystektomię albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie adjuwantowo 14 dawek po 395 mg co 3 tygodnie lub 7 dawek po 790 mg co 6 tygodni, lub do nawrotu albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W postaci dożylnej neoadjuwantowo 3 dawki po 200 mg co 3 tygodnie, a następnie adjuwantowo 14 dawek po 200 mg co 3 tygodnie lub 7 dawek po 400 mg co 6 tygodni. Resekcyjny, miejscowo zaawansowany HNSCC (neoadjuwant + adjuwant): w postaci podskórnej neoadjuwantowo w monoterapii 2 dawki po 395 mg co 3 tygodnie lub 1 dawkę po 790 mg lub do momentu progresji wykluczającej radykalne leczenie chirurgiczne albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie adjuwantowo w skojarzeniu z radioterapią jednocześnie z cisplatyną lub bez cisplatyny 3 dawki po 395 mg co 3 tygodnie lub 2 dawki po 790 mg co 6 tygodni, a następnie w monoterapii 12 dawek po 395 mg co 3 tygodnie lub 6 dawek po 790 mg co 6 tygodni lub aż do nawrotu albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W postaci dożylnej neoadjuwantowo 2 dawki po 200 mg co 3 tygodnie lub 1 dawkę po 400 mg, następnie adjuwantowo z radioterapią 3 dawki po 200 mg co 3 tygodnie lub 2 dawki po 400 mg co 6 tygodni, a potem w monoterapii 12 dawek po 200 mg co 3 tygodnie lub 6 dawek po 400 mg co 6 tygodni. Pacjenci z progresją wykluczającą radykalną operację lub z niemożliwą do zaakceptowania toksycznością w fazie neoadjuwantowej nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego w skojarzeniu z radioterapią z cisplatyną lub bez cisplatyny. TNBC (neoadjuwant + adjuwant): w postaci podskórnej neoadjuwantowo w skojarzeniu z chemioterapią 8 dawek po 395 mg co 3 tygodnie lub 4 dawki po 790 mg co 6 tygodni lub do momentu progresji wykluczającej radykalne leczenie chirurgiczne albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie adjuwantowo w monoterapii 9 dawek po 395 mg co 3 tygodnie lub 5 dawek po 790 mg co 6 tygodni lub aż do nawrotu albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W postaci dożylnej neoadjuwantowo 8 dawek po 200 mg co 3 tygodnie lub 4 dawki po 400 mg co 6 tygodni, a następnie adjuwantowo w monoterapii 9 dawek po 200 mg co 3 tygodnie lub 5 dawek po 400 mg co 6 tygodni. Pacjentki z progresją wykluczającą radykalną operację lub z niemożliwą do zaakceptowania toksycznością w fazie neoadjuwantowej nie powinny otrzymywać monoterapii adjuwantowej. Miejscowo zaawansowany rak szyjki macicy: podawanie jednocześnie z chemioradioterapią, a następnie w monoterapii. W postaci podskórnej 395 mg co 3 tygodnie lub 790 mg co 6 tygodni do momentu progresji, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. W postaci dożylnej 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni do momentu progresji, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub maksymalnie przez 24 miesiące. Skojarzenie z aksytynibem w RCC: zwiększenie dawki aksytynibu powyżej dawki początkowej 5 mg można rozważyć w odstępach co najmniej 6-tygodniowych. Modyfikacje dawki: zmniejszania dawki nie zaleca się; leczenie należy wstrzymać lub zakończyć w celu opanowania działań niepożądanych. Zakończenie leczenia – w monoterapii lub skojarzeniu – w przypadku działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3., o ile nie stwierdzono inaczej. Jeśli toksyczność związana z leczeniem nie ustępuje do stopni 0-1 w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki lub jeśli w ciągu 12 tygodni nie da się zmniejszyć dawki kortykosteroidów do ≤10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej – leczenie należy zakończyć. W toksyczności hematologicznej stopnia 4. wyłącznie u pacjentów z cHL – wstrzymać podawanie do ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. U pacjentów po przebytym zapaleniu mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia nie jest znane. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki; brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki; brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Kolejność podawania w skojarzeniach: przy skojarzeniu z chemioterapią dożylną pembrolizumab podaje się jako pierwszy; przy skojarzeniu z enfortumabem wedotyny pembrolizumab podaje się po enfortumabie wedotyny, jeśli podawany jest tego samego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie - wcześniej istniejąca choroba autoimmunologiczna, u której ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym może być zwiększone, a zaostrzenia choroby podstawowej były częste - biorcy przeszczepionego narządu litego, u których leczenie może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu - stan po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych w wywiadzie, gdyż zgłaszano ostrą chorobę „przeszczep przeciw gospodarzowi”, w tym zakończoną śmiercią, a ryzyko GVHD może być zwiększone - wcześniejsza ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy - leczenie skojarzone z chemioterapią u chorych w wieku ≥ 75 lat po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka - rak urotelialny o gorszym rokowaniu lub agresywnym przebiegu, zwłaszcza z szybką progresją po pochodnych platyny lub z przerzutami do wątroby, ze względu na opóźnione działanie i większą liczbę wczesnych zgonów - rak urotelialny z CPS ekspresji PD-L1 ≥ 10 u chorych niekwalifikujących się do cisplatyny, u których w monoterapii odnotowano większą liczbę zgonów w okresie 6 miesięcy, a następnie korzystny wpływ na przeżycie, z uwzględnieniem opóźnionego działania - gorszy stan sprawności (stopień 3 w skali ECOG) u chorych niekwalifikujących się do chemioterapii, gdzie stosowanie wymaga ostrożności i indywidualnego rozważenia korzyści i ryzyka - niedrobnokomórkowy rak płuca w monoterapii pierwszego rzutu, gdzie odnotowano większą liczbę zgonów w okresie 4 miesięcy, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie - rak jelita grubego z MSI-H/dMMR w pierwszym rzucie, gdzie współczynniki ryzyka zgonu były wyższe w pierwszych 4 miesiącach, a później wykazano korzystny wpływ na przeżycie - leczenie adjuwantowe czerniaka u chorych w wieku ≥ 75 lat, u których zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości poważnych i ciężkich działań niepożądanych przy ograniczonych danych - skojarzenie z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym z uwagi na wyższe niż przewidywane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopni 3 i 4, wymagające monitorowania enzymów wątrobowych - rak dróg żółciowych, zwłaszcza u chorych ze stentami dróg żółciowych, ze zwiększonym ryzykiem zapalenia i zakażeń dróg żółciowych, wymagających ścisłego monitorowania - ciężkie zaburzenia czynności nerek, dla których dane są ograniczone - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, dla których dane są ograniczone - czerniak gałki ocznej, dla którego dane o bezpieczeństwie i skuteczności są ograniczone, ze stosowaniem po rozważeniu zwiększonego ryzyka - czynne zakażenie, którego wyleczenie było wymagane przed podaniem - śródmiąższowe zapalenie płuc oraz zapalenie płuc w wywiadzie wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami

Nie badano formalnie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami; z uwagi na eliminację drogą katabolizmu nie przewiduje się interakcji metabolicznych. Przed rozpoczęciem terapii należy unikać układowego stosowania kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych – mogą osłabiać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne podane układowo są dopuszczalne w terapii działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. W skojarzeniu z chemioterapią kortykosteroidy można stosować w premedykacji – zapobieganie wymiotom oraz łagodzenie działań niepożądanych chemioterapii.

Stosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym; większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowała po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu leku. W monoterapii najczęściej: zmęczenie (31%), biegunka (22%) i nudności (20%). Większość działań niepożądanych zgłoszonych w przypadku monoterapii miała nasilenie stopni 1 lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane o podłożu immunologicznym i ciężkie reakcje związane z infuzją dożylną. W skojarzeniu z chemioterapią, radioterapią lub chemioradioterapią najczęściej: niedokrwistość (51%), nudności (50%), zmęczenie (36%), biegunka (35%), zaparcia (32%), wymioty (27%) i zmniejszenie łaknienia (26%). W skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem najczęściej: biegunka (58%), nadciśnienie tętnicze (54%), niedoczynność tarczycy (46%), zmęczenie (41%), zmniejszone łaknienie (40%), nudności (40%), ból stawów (30%), wymioty (28%), zmniejszenie masy ciała (28%), dysfonia (28%), ból brzucha (28%), białkomocz (27%), erytrodyzestezja dłoniowo podeszwowa (26%), wysypka (26%), zapalenie jamy ustnej (25%), zaparcia (25%), ból kostno mięśniowy (23%), ból głowy (23%) i kaszel (21%). W skojarzeniu z enfortumabem wedotyny częstość występowania działań niepożądanych była większa niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii. Częstość występowania wysypki plamisto-grudkowej wynosiła 36% wszystkich stopni (10% stopni 3-4) i była większa niż zaobserwowano podczas stosowania pembrolizumabu w monoterapii. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku ˂ 65 lat, szczególnie w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 56,3% i 35,3%) oraz zdarzeń ≥ 3. stopnia (odpowiednio 80,3% i 64,2%). Zakażenia: przy skojarzeniu z aksytynibem/lenwatynibem bardzo często infekcje dróg moczowych; często zapalenie płuc we wszystkich schematach. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość, a w skojarzeniu z chemioterapią również neutropenia i trombocytopenia; często trombocytopenia, neutropenia, limfopenia (monoterapia), a w skojarzeniu z chemioterapią gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia; niezbyt często leukopenia, immunologiczna trombocytopenia, eozynofilia. Rzadko niedokrwistość hemolityczna, limfohistiocytoza hemofagocytarna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcja związana z infuzją dożylną; niezbyt często sarkoidoza; z częstością nieznaną odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Reakcja związana z infuzją dożylną obejmuje m.in. reakcję anafilaktyczną, reakcję rzekomoanafilaktyczną, zespół uwalniania cytokin i chorobę posurowiczą. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często niedoczynność tarczycy; często nadczynność tarczycy oraz – w schematach skojarzonych – niedoczynność kory nadnerczy i zapalenie tarczycy; niezbyt często niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie tarczycy; rzadko niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie łaknienia oraz hipokaliemia (w skojarzeniu z chemioterapią); często hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia; niezbyt często cukrzyca typu 1. Zaburzenia psychiczne: bezsenność (bardzo często w skojarzeniu z chemioterapią, często w monoterapii i przy TKI). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy, a także neuropatia obwodowa (w skojarzeniu z chemioterapią) i zaburzenia smaku (przy TKI); często zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg, zaburzenia smaku; niezbyt często zespół miasteniczny, epilepsja, zapalenie mózgu. Rzadko zespół Guillain-Barré, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie nerwu wzrokowego, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zaburzenia oka: często suchość oczu; niezbyt często zapalenie błony naczyniowej oka; rzadko zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: często zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków); niezbyt często zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy. Zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni i miastenia rzekomoporaźna mogą występować jednocześnie jako zespół nakładania się. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze (bardzo często przy TKI, często w monoterapii i skojarzeniu z chemioterapią); zapalenie naczyń niezbyt często w skojarzeniach, rzadko w monoterapii. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność, kaszel; często zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia; często zapalenie jelita grubego, suchość w jamie ustnej, a w schematach skojarzonych także zapalenie żołądka i zapalenie trzustki; niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Rzadko zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, perforacja jelita cienkiego, celiakia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zapalenie wątroby; rzadko stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często świąd, wysypka, a w skojarzeniu z chemioterapią również łysienie; często ciężkie reakcje skórne, rumień, zapalenie skóry, suchość skóry, bielactwo, wyprysk, łysienie, trądzikopodobne zapalenie skóry; niezbyt często łuszczyca, rogowacenie liszajowate, grudki, zmiana koloru włosów; rzadko zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, a przy TKI także zapalenie mięśni i bóle kończyn; często zapalenie mięśni, bóle kończyn, zapalenie stawów; niezbyt często zapalenie pochewki ścięgna; rzadko zespół Sjögrena. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zapalenie nerek (często przy TKI, niezbyt często w monoterapii i skojarzeniu z chemioterapią), a w skojarzeniu z chemioterapią często ostre uszkodzenie nerek; niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego niezbyt często w skojarzeniu z chemioterapią. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, astenia, obrzęk, gorączka; często objawy grypopodobne, dreszcze. Przy podaniu podskórnym dodatkowo reakcja w miejscu wstrzyknięcia (2,4%), przy czym wszystkie były stopnia 1. Badania diagnostyczne: bardzo często (w schematach skojarzonych) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, a przy TKI również zwiększenie aktywności lipazy i stężenia kreatyniny; często m.in. zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, hiperkalcemia, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny; niezbyt często zwiększenie aktywności amylazy. Wybrane działania immunologiczne (monoterapia dożylna): zapalenie płuc wystąpiło u 4,2% pacjentów. Zapalenie płuc występowało częściej u pacjentów, u których w przeszłości stosowano radioterapię klatki piersiowej (8,1%), niż u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej radioterapii klatki piersiowej (3,9%). Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 2,1% pacjentów. Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,0% pacjentów. Zapalenie nerek wystąpiło u 0,5% pacjentów. W badaniu z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z RCC, którym podawano pembrolizumab w skojarzeniu z aksytynibem, obserwowano wyższe niż przewidywane zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (20%) i aminotransferazy asparaginianowej (13%) o nasileniu stopni 3. i 4. U dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych; najczęściej (≥20%): gorączka (33%), wymioty (30%), ból głowy (26%), bóle brzucha (22%), niedokrwistość (21%), kaszel (21%) i zaparcia (20%).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Brak danych dotyczących stosowania pembrolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie badano wpływu na reprodukcję u zwierząt, jednak w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększonej częstości poronień. W oparciu o mechanizm działania stosowanie w okresie ciąży może stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Jako przeciwciało klasy IgG4 przenika przez łożysko – ludzkie immunoglobuliny klasy G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową, zatem pembrolizumab może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy nie obserwowano istotnego wpływu na układ rozrodczy samców i samic małp.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy i zmęczenie.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym średnia biodostępność wynosi około 60%, średnia biodostępność (CV %) wynosi około 60% (14%); mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (Tmax) wynosi około 4 dni (zakres: od 1 do 35 dni). Po podaniu dożylnym dostępność biologiczna jest całkowita – pembrolizumab jest podawany dożylnie, wykazuje zatem całkowitą dostępność biologiczną bezpośrednio po podaniu. Dystrybucja: niewielka – objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest niewielka (~6,0 l; CV: 20%), co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Jako przeciwciało pembrolizumab nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty. Metabolizm: ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny; metabolizm leku nie przyczynia się do jego eliminacji. Eliminacja: klirens ustrojowy (CL) jest o około 23% mniejszy (średnia geometryczna, 195 ml na dobę [CV%: 40%]) po osiągnięciu maksymalnej zmiany w stanie stacjonarnym w porównaniu z wartością po pierwszej dawce (252 ml na dobę [CV%: 37%]); zmniejszenie CL z upływem czasu nie jest znaczące klinicznie. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 22 dni (32%) w stanie stacjonarnym. Liniowość: ekspozycja oceniana na podstawie Cmax lub AUC zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągano przed upływem 16 tygodni. Kumulacja ogólnoustrojowa: przy podawaniu dożylnym co 3 tygodnie kumulacja ogólnoustrojowa wzrosła 2,1-krotnie; po podaniu podskórnym wzrasta 1,6-krotnie przy dawce 790 mg co 6 tygodni i 2,5-krotnie przy dawce 395 mg co 3 tygodnie. Ekspozycja po podaniu podskórnym co 6 tygodni była nie gorsza niż po podaniu dożylnym co 6 tygodni. Zaburzenia czynności nerek: porównanie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek z pacjentami z prawidłową czynnością nie wykazało istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu; nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: porównanie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z pacjentami z prawidłową czynnością nie wykazało istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu; nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Szczególne grupy: nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na klirens następujących czynników: wiek (zakres: od 15 do 94 lat), płeć, rasa, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby oraz masa guza. Związek między masą ciała a klirensem stanowi argument za zastosowaniem stałej dawki lub dawki ustalanej na podstawie masy ciała. U dzieci i młodzieży: narażenie przy dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie u dzieci i młodzieży (w wieku ≥ 3 do 17 lat) jest porównywalne do obserwowanego u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę. Dla drogi podskórnej: na wchłanianie po podaniu podskórnym nie wpływały klinicznie istotnie: wiek, płeć, masa ciała (zakres: od 37 do 144 kg), rodzaj nowotworu, rasa oraz miejsce wstrzyknięcia (udo lub brzuch).