Penicylamina

Swoisty lek przeciwreumatyczny, chelator ułatwiający usuwanie z ustroju niektórych jonów metali ciężkich – m.in. miedzi, ołowiu i rtęci – poprzez tworzenie z nimi trwałych, rozpuszczalnych kompleksów łatwo wydalanych przez nerki. Wiąże metale, głównie miedź, rtęć, ołów, żelazo i inne, tworząc stabilne, rozpuszczalne kompleksy wydalane przez nerki w moczu. W chorobie Wilsona redukuje stężenie miedzi na kilka sposobów: głównym mechanizmem jest chelatowanie krążącej miedzi, następnie wydalanej z moczem. Dodatkowo zmniejsza powinowactwo miedzi do białek i polipeptydów, umożliwiając jej usuwanie z tkanek. Indukuje też wątrobową syntezę metalotioneiny, białka wiążącego miedź w nietoksyczny kompleks. Zmniejsza wchłanianie miedzi z pożywienia oraz usuwa ją z tkanek. Mechanizm w reumatoidalnym zapaleniu stawów: nie jest znany. Zmniejsza stężenie czynnika reumatoidalnego (IgM) i kompleksów immunoglobulin w surowicy oraz płynie stawowym, z nieznacznym obniżeniem całkowitego stężenia immunoglobulin w surowicy. In vitro hamuje aktywność limfocytów T bez wpływu na aktywność limfocytów B. Działanie przeciwurolityczne w cystynurii: tworzy z cystyną dwusiarczek penicylamino-cysteinowy, lepiej rozpuszczalny niż cystyna i łatwo wydalany przez nerki, przez co znacznie zmniejsza stężenie cystyny w moczu, co ma znaczenie w profilaktyce kamieni cystynowych. Podczas prawidłowego leczenia istniejące kamienie cystynowe ulegają stopniowemu rozpuszczaniu.

Reumatoidalne zapalenie stawów o ciężkim przebiegu. Choroba Wilsona (zwyrodnienie soczewkowo–wątrobowe). Cystynuria. Zatrucie ołowiem. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.

Doustnie, co najmniej 30 minut przed posiłkiem. Wielkość dawki zależy od wskazania. Tabletka dostępna wyłącznie w mocy 250 mg – nieodpowiednia dla dzieci poniżej 12 lat. Reumatoidalne zapalenie stawów (w tym postać młodzieńcza). Dorośli: 125–250 mg/dobę w pierwszym miesiącu stosowania; następnie zwiększanie co 4–12 tygodni o 125–250 mg do uzyskania remisji, potem najmniejsza dawka skuteczna hamująca objawy. Odstawić przy braku skuteczności po 12 miesiącach. Dawka podtrzymująca zwykle 500–750 mg/dobę; nie przekraczać 1500 mg/dobę. Po 6 miesiącach remisji stopniowo redukować o 125–250 mg co 12 tygodni. Podeszły wiek: dawka początkowa nie większa niż 125 mg/dobę w pierwszym miesiącu; następnie zwiększanie co 4–12 tygodni o 125 mg do remisji; maks. 1000 mg/dobę. Dzieci: dawka podtrzymująca zwykle 15–20 mg/kg mc./dobę; dawka początkowa mniejsza (2,5–5,0 mg/kg mc./dobę), zwiększana stopniowo co 4 tygodnie przez 3–6 miesięcy. Choroba Wilsona. Dorośli: 1500–2000 mg/dobę w dawkach podzielonych; po remisji zmniejszenie do 750–1000 mg/dobę. Przy ujemnym bilansie miedzi – najmniejsza dawka skuteczna. Dawki 2000 mg/dobę nie stosować dłużej niż 1 rok. Podeszły wiek: 20 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych, dobrane tak, aby uzyskać remisję i utrzymać ujemny bilans miedzi. Dzieci: zwykle 20 mg/kg mc./dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych, godzinę przed posiłkiem. Starsze dzieci (powyżej 12 lat) zwykle 0,75–1 g/dobę. Cystynuria. Najmniejszą dawkę skuteczną najlepiej ustalić po ilościowym oznaczeniu aminokwasów w moczu metodą chromatografii. Rozpuszczanie kamieni cystynowych – dorośli: 1000–3000 mg/dobę w dawkach podzielonych; utrzymywać stężenie cystyny w moczu <200 mg/l. Zapobieganie kamicy cystynowej – dorośli: 500–1000 mg/dobę do uzyskania stężenia cystyny w moczu <300 mg/l. Podeszły wiek: minimalna dawka do uzyskania stężenia cystyny w moczu <200 mg/l. Dzieci: 20–30 mg/kg mc./dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych, godzinę przed posiłkiem, dostosowane do uzyskania stężenia cystyny w moczu <200 mg/l. Zalecane picie dużej ilości płynów, nie mniej niż 3 litry/dobę. Im większa podaż płynów, tym mniejsze zapotrzebowanie na penicylaminę. Zalecana dieta uboga w metioninę dla ograniczenia produkcji cystyny. Zatrucie ołowiem. Dorośli: 1000–1500 mg/dobę w dawkach podzielonych do uzyskania wydalania ołowiu z moczem ok. 0,5 mg/dobę. Podeszły wiek: 20 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych do uzyskania wydalania ołowiu z moczem ok. 0,5 mg/dobę. Dzieci: tylko gdy stężenie ołowiu we krwi <45 µg/dl; całkowita dawka 15–20 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach podzielonych. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Dorośli: dawka początkowa 500 mg/dobę w dawkach podzielonych; następnie stopniowe zwiększanie co 3 miesiące do 1250 mg/dobę. W trakcie leczenia nie podawać kortykosteroidów. Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci poniżej 18 lat nieustalone – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - toczeń rumieniowaty - przebyta niedokrwistość aplastyczna lub agranulocytoza podczas wcześniejszego stosowania penicylaminy - reumatoidalne zapalenie stawów z współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek obecnie lub w przeszłości - przewlekłe zatrucie ołowiem z obecnością substancji zawierających ołów w przewodzie pokarmowym stwierdzoną badaniem RTG - jednoczesne stosowanie preparatów złota, leków przeciwmalarycznych, cytostatyków, oksyfenylobutazonu lub fenylobutazonu Ostrożnie: - proteinuria i (lub) hematuria jako możliwy objaw rozpoczynającego się kłębuszkowego zapalenia nerek prowadzącego do zespołu nerczycowego - choroba Wilsona lub cystynuria z pojawiającymi się zmianami w moczu - nadwrażliwość na penicylinę ze względu na możliwą nadwrażliwość krzyżową - wcześniejsze przerwanie terapii złotem z powodu poważnych działań niepożądanych - planowany zabieg chirurgiczny, ze względu na wpływ na kolagen i elastynę

Tworzy chelaty z jonami metali; podawana jednocześnie z żelazem, innymi metalami, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub pokarmem może mieć zmniejszone wchłanianie z przewodu pokarmowego. Powinna być przyjmowana na czczo; zaleca się odstęp co najmniej 2 godzin między jej przyjęciem a suplementami żelaza. Podana bezpośrednio po posiłku lub po dawce mieszaniny zobojętniającej (wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, symetykon) osiągała stężenia w osoczu wynoszące odpowiednio 52% i 66% wartości uzyskiwanych na czczo. Redukcja stężeń wywoływana przez leki zobojętniające zawierające glin i magnez nie występowała z wodorowęglanem sodu, co wskazuje, że interakcja wynika raczej z chelatowania niż z efektu pH. Stężenie penicylaminy w osoczu spadało do 35%, gdy podano ją po dawce siarczanu żelaza(II) u zdrowych osób; pacjenci ustabilizowani na penicylaminie w trakcie doustnej terapii żelazem prawdopodobnie nie odpowiadają w pełni na leczenie i po odstawieniu żelaza są narażeni na duży wzrost wchłaniania penicylaminy z ryzykiem działań niepożądanych. Nie należy jej łączyć z lekami hamującymi czynność szpiku kostnego, takimi jak preparaty złota, leki przeciwmalaryczne, cytostatyki, oksyfenylobutazon i fenylobutazon. Ogólniej – nie powinna być podawana z innymi lekami zdolnymi do wywoływania podobnych, ciężkich działań hematologicznych lub nerkowych, np. solami złota, chlorochiną lub hydroksychlorochiną, ani lekami immunosupresyjnymi. Addytywna toksyczność może wystąpić przy jednoczesnym podaniu z lekami o niekorzystnym działaniu nerkowym lub hematologicznym. Insulina: u 2 pacjentów z cukrzycą typu 1 wystąpiła niewyjaśniona hipoglikemia 6–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, wymagająca zmniejszenia dawki insuliny. Zaproponowano możliwy mechanizm immunologiczny. Probenecyd: może osłabiać korzystne działanie w cystynurii i zasugerowano, że pacjenci z hiperurykemiczną cystynurią nie powinni otrzymywać obu leków jednocześnie. Jest antagonistą pirydoksyny, a także zwiększa jej wydalanie z moczem, co może przyczynić się do powstania niedokrwistości lub obwodowego zapalenia nerwów.

Działania niepożądane występują często. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmują jadłowstręt, nudności i wymioty; opisywano owrzodzenia jamy ustnej, a upośledzenie odczuwania smaku jest częste. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często – trombocytopenia, powiększenie węzłów chłonnych; niezbyt często – agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia. Zaburzenia hematologiczne są zwykle odwracalne, jednak agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna miały przebieg śmiertelny. Zakażenia: rzadko – przewlekłe zapalenie oskrzeli. Zaburzenia układu immunologicznego: często – reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – pokrzywka, rumień, świąd; rzadko – złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pęcherzyca. Długotrwałe stosowanie dużych dawek może uszkadzać kolagen i elastynę skóry, prowadząc do zwiększonej kruchości skóry oraz zmian typu elastosis perforans serpiginosa i późnej wysypki lub nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka (dermatopatia po penicylaminie), co może wymagać zmniejszenia dawki lub odstawienia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często – bóle stawów; rzadko – miastenia rzekomoporaźna, zespół toczniopodobny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – uszkodzenie kłębuszków nerkowych, infekcja dróg moczowych; rzadko – zespół Goodpasture'a. Białkomocz występuje często i u części pacjentów może przejść w kłębuszkowe zapalenie nerek lub zespół nerczycowy. Krwiomocz jest rzadki, ale zwykle wymaga natychmiastowego odstawienia. Zaburzenia żołądka i jelit: często – zapalenie jamy ustnej; rzadko – zapalenie trzustki, nawrót choroby wrzodowej żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko – żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia oka: rzadko – zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko – szumy uszne. Zaburzenia ogólne: często – gorączka. Ponadto opisywano zapalenie oskrzelików i zapalenie płuc, wielomięśniowe zapalenie mięśni (rzadko z zajęciem serca) oraz wewnątrzwątrobową cholestazę. Podczas leczenia obserwowano zespół przypominający zespół Stevensa-Johnsona.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nieustalone. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania penicylaminy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach działanie teratogenne: po podaniu szczurom dawek sześciokrotnie większych od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi penicylamina powoduje u płodu wady wrodzone w układzie kostnym i rozszczep podniebienia. Postępowanie zależne od wskazania. Choroba Wilsona: chociaż zaburzenia rozwojowe nie były obserwowane u noworodków urodzonych przez kobiety leczone penicylaminą w czasie ciąży, zaleca się zmniejszenie dawki dobowej do 1 g; przy planowanym cięciu cesarskim zaleca się redukcję dawki dobowej do 250 mg w ciągu ostatnich 6 tygodni ciąży oraz do czasu zagojenia ran pooperacyjnych. Reumatoidalne zapalenie stawów: stosowanie w ciąży niezalecane z uwagi na doniesienia o wadach wrodzonych u dzieci urodzonych przez kobiety leczone penicylaminą z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów w czasie ciąży. Cystynuria: nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży chorych na cystynurię. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, dlatego podawanie w okresie karmienia piersią jest niezalecane.

Nie wpływa na sprawność psychofizyczną warunkującą zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; uznawany za bezpieczny w tym zakresie.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie, choć zmienne; szczyt stężenia we krwi w ciągu 1–3 h. Wiązanie z białkami osocza ponad 80%. Przenika do niemal wszystkich tkanek. Metabolizm wątrobowy do S-metylopenicylaminy; wydalanie głównie z moczem, przeważnie w postaci disiarczków, obok pewnej ilości S-metylopenicylaminy i leku niezmienionego; niewielka ilość wydalana z kałem. Eliminacja dwufazowa: początkowy okres półtrwania ok. 1–3 h, następnie faza wolniejsza, wskazująca na stopniowe uwalnianie z tkanek. Około 80% wydalane z kałem i moczem w ciągu 48 h. Ostrożnie w łagodnej niewydolności nerek; przeciwwskazana w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Zaleca się kontrolę czynności wątroby co 6 mies. oraz monitorowanie czynności nerek.