Pentoksyfilina

Pochodna ksantyny (puryny); lek rozszerzający naczynia obwodowe stosowany w chorobach naczyń obwodowych. Choć klasyfikowana jako lek rozszerzający naczynia, jej podstawowym działaniem jest zmniejszenie lepkości krwi, prawdopodobnie poprzez wpływ na odkształcalność erytrocytów oraz na adhezję i agregację płytek krwi. Wpływ hemoreologiczny: zwiększa upośledzoną elastyczność erytrocytów i hamuje ich agregację; zmniejsza agregację płytek krwi; obniża stężenie fibrynogenu; ogranicza przyleganie leukocytów do śródbłonka, ich aktywację i następcze uszkodzenie śródbłonka; zmniejsza lepkość krwi. Hamowanie agregacji płytek zachodzi przez zwiększenie syntezy prostacykliny. Poprawia mikrokrążenie dzięki zwiększeniu płynności krwi i działaniu przeciwzakrzepowemu. U pacjentów z przewlekłymi zmianami tętniczymi zwiększa dopływ krwi do obszarów patologicznie zmienionych, poprawiając natlenowanie tkanek. Zwiększa też prężność tlenu w korze mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym; bywa stosowana w zaburzeniach naczyniowych mózgu. Dodatkowo: nieznaczne działanie rozszerzające naczynia oraz nieznaczne dodatnie działanie inotropowe. Hamuje również wytwarzanie cytokiny – czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα).

Zaburzenia obwodowego krążenia tętniczego i tętniczo-żylnego spowodowane miażdżycą, cukrzycą, a także pochodzenia zapalnego lub czynnościowego; chromanie przestankowe lub bóle spoczynkowe, angiopatia cukrzycowa, zarostowa choroba naczyń tętniczych, zmiany troficzne (zespół pozakrzepowy, owrzodzenie podudzi, zgorzel), angioneuropatie. Miażdżyca tętnic kończyn dolnych z chromaniem przestankowym odpowiadająca II okresowi wg klasyfikacji Fontaine'a, choroba Bürgera. Zaburzenia krążenia w obrębie gałki ocznej – ostre i przewlekłe zaburzenia krążenia w obrębie siatkówki i naczyniówki oka; zaburzenia krążenia w siatkówce w przebiegu cukrzycy lub nadciśnienia, o ile nie doszło do wylewu krwi do siatkówki. Zaburzenia czynności ucha wewnętrznego (zaburzenia słuchu, nagła utrata słuchu) spowodowane zaburzeniami krążenia. Stany niedokrwienia mózgu (stany po udarze mózgu, zaburzenia czynności mózgu pochodzenia naczyniowego z objawami takimi jak brak koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia pamięci); łagodne objawy niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Stosowany u pacjentów dorosłych.

Podanie doustne; tabletki połykane w całości, po posiłku. Postać o natychmiastowym uwalnianiu: dawka początkowa w pierwszym tygodniu leczenia 200 mg trzy razy na dobę. W razie znacznego spadku ciśnienia tętniczego lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego bądź ośrodkowego układu nerwowego dawkę początkową można zmniejszyć do 100 mg trzy razy na dobę. W leczeniu długotrwałym stosuje się 100 mg trzy razy na dobę. Postać o przedłużonym uwalnianiu: 400 mg dwa lub trzy razy na dobę. Dawka dobowa może wynosić 1200 mg, podawana rano i wieczorem. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia działanie można przyspieszyć jednoczesnym podaniem we wlewie dożylnym. Modyfikacje dawki: u pacjentów z obniżonym lub zmiennym ciśnieniem tętniczym może być konieczna modyfikacja dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę zmniejsza się o 30 do 50%, zależnie od indywidualnej tolerancji. Wg innej charakterystyki przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę redukuje się do 50–70% dawki standardowej, np. do dwóch zamiast trzech tabletek na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki, zależnie od nasilenia objawów i tolerancji. Czas leczenia ustalany indywidualnie. Dzieci i młodzież: ograniczone doświadczenie u osób poniżej 18 lat, dlatego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane; nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na metyloksantyny (kofeinę, teofilinę, teobrominę) - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - niedawno przebyty udar mózgu - krwawienie o znacznym nasileniu i choroby z dużym ryzykiem krwotoków - krwotok w obrębie mózgu lub inne klinicznie istotne krwotoki - owrzodzenie żołądka i (lub) jelit - skaza krwotoczna - wylew krwi do siatkówki Ostrożnie: - niedociśnienie tętnicze - ciężkie zaburzenia rytmu serca - zaawansowana miażdżyca naczyń wieńcowych i mózgowych - ostry zawał serca - stan po zabiegu chirurgicznym - cukrzyca - zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wymagające zmniejszenia dawki - ciężka niewydolność wątroby wymagająca zmniejszenia dawki - zwiększona skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia - szczególnie duże ryzyko nagłego spadku ciśnienia tętniczego krwi - toczeń rumieniowy układowy lub mieszane choroby tkanki łącznej - ryzyko rozwoju niedokrwistości aplastycznej wymagające kontroli morfologii krwi - niestabilne krążenie oraz istotne zwężenie naczyń zaopatrujących mózg wymagające rozpoczęcia leczenia od małych dawek

Leki hipotensyjne: nasila działanie leków przeciwnadciśnieniowych (w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny) oraz innych leków obniżających ciśnienie tętnicze, np. azotanów; możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: nasilenie działania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii – konieczne staranne monitorowanie chorych na cukrzycę. Duże dawki podawane we wstrzyknięciach w rzadkich przypadkach nasilały hipoglikemiczne działanie insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych; nie wykazano natomiast wpływu na uwalnianie insuliny po podaniu doustnym. Antagoniści witaminy K: zgłaszano nasilenie działania przeciwzakrzepowego przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami witaminy K; przy rozpoczynaniu leczenia lub modyfikacji dawki zalecane ścisłe monitorowanie działania przeciwzakrzepowego (m.in. warfaryna, acenokumarol, np. przez regularne kontrolowanie wartości INR, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie dawki). Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe: możliwe działanie addytywne z lekami hamującymi agregację płytek; ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia ostrożnie z inhibitorami agregacji, takimi jak klopidogrel, eptifibatyd, tirofiban, epoprostenol, iloprost, abcyksymab, anagrelid, niesteroidowe leki przeciwzapalne inne niż selektywne inhibitory COX-2, acetylosalicylany (kwas acetylosalicylowy lub acetylosalicylan lizyny), tiklopidyna, dipirydamol. Nie należy stosować jednocześnie z ketorolakiem ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i (lub) wydłużenia czasu protrombinowego. Teofilina: u niektórych pacjentów zwiększenie stężenia teofiliny w osoczu i nasilenie jej działań niepożądanych. Cyprofloksacyna: u niektórych pacjentów wzrost stężenia pentoksyfiliny w surowicy, z możliwym zwiększeniem częstości i nasilenia działań niepożądanych. Cymetydyna: może zwiększać stężenie pentoksyfiliny i jej czynnego metabolitu w osoczu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko małopłytkowość z plamicą małopłytkową i niedokrwistość aplastyczna, która może prowadzić do zgonu; częstość nieznana leukopenia – z tego względu należy regularnie kontrolować morfologię krwi; wg innego ujęcia bardzo rzadko niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, a częstość nieznana leukopenia lub neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne, reakcje nadwrażliwości, takie jak świąd, rumień, pokrzywka; wg innego ujęcia rzadko wstrząs anafilaktyczny, a częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna. Niezbyt często skórne reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, rozwijające się w ciągu kilku minut po podaniu pentoksyfiliny (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny); po wystąpieniu pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości należy natychmiast odstawić produkt leczniczy i powiadomić o zdarzeniu lekarza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często pobudzenie, zaburzenia snu; wg innego ujęcia rzadko niepokój, zaburzenia snu, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zawroty głowy, drżenie, ból głowy; bardzo rzadko parestezje, drgawki, krwawienie śródczaszkowe, aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Doniesienia o jałowym zapaleniu opon mózgowych były odnotowywane głównie u pacjentów z zaburzeniami tkanki łącznej. Zaburzenia oka: niezbyt często zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek; bardzo rzadko krwawienie do siatkówki, odwarstwienie siatkówki – jeśli krwawienie do siatkówki wystąpi w trakcie leczenia pentoksyfiliną, stosowanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Zaburzenia serca: niezbyt często zaburzenia rytmu serca (np. tachykardia); rzadko dławica piersiowa, duszność. Wg innego ujęcia rzadko tachykardia, palpitacje, arytmia, dusznica bolesna. Objawy dławicy piersiowej (bardzo rzadko) występują przede wszystkim podczas stosowania dużych dawek pentoksyfiliny. Zaburzenia naczyniowe: często uderzenia gorąca (zaczerwienienie twarzy, odczucie gorąca); rzadko krwawienie; wg innego ujęcia niezbyt często uderzenia gorąca, rzadko niedociśnienie, bardzo rzadko krwawienia (np. do skóry, błon śluzowych, żołądka, jelit); częstość nieznana uderzenia gorąca, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego: częstość nieznana skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: często dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, wzdęcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym, biegunka; rzadko krwawienie z przewodu pokarmowego; częstość nieznana zaparcia. Częstość nieznana także dyskomfort w nadbrzuszu, uczucie pełności w brzuchu, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny. Zaburzenia żołądka i jelit są zależne od dawki i zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko cholestaza, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz); bardzo rzadko cholestaza wewnątrzwątrobowa, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często świąd, rumień, pokrzywka; rzadko krwawienia do skóry i błon śluzowych; bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, pocenie się; częstość nieznana wysypka. Wg innego ujęcia rzadko skórne reakcje alergiczne, rumień, świąd, pokrzywka, zwiększona potliwość, a częstość nieznana obrzęk naczynioruchowy, wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko krwawienie w obrębie dróg moczowych i (lub) rodnych. Badania diagnostyczne: rzadko zmniejszenie ciśnienia tętniczego; bardzo rzadko zmniejszenie aktywności aminotransferaz lub fosfatazy zasadowej, zwiększenie ciśnienia tętniczego. Zaburzenia ogólne: niezbyt często gorączka; rzadko obrzęki obwodowe. Krwawienia: bardzo rzadko zgłaszano przypadki krwawienia u pacjentów leczonych pentoksyfiliną z lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwagregacyjnymi i bez nich, a w ciężkich przypadkach dochodzi zwykle do krwawienia z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, z obszarów ciała z licznymi ranami, w tym pooperacyjnymi, w związku z wystąpieniem czynników ryzyka krwawień; związku przyczynowo-skutkowego nie ustalono. Przedawkowanie: może objawiać się gorączką, omdleniem, zaczerwienieniem, niedociśnieniem, sennością, pobudzeniem i drgawkami.

Ciąża: ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania w okresie ciąży. Brak danych na temat wpływu na płodność. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, które nie powinny mieć wpływu na niemowlę. Nie oczekuje się wpływu na niemowlę w okresie karmienia piersią podczas stosowania pentoksyfiliny w uzasadnionych wskazaniach. Jednak ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie w okresie karmienia piersią należy ograniczyć do szczególnie uzasadnionych przypadków. Przed zastosowaniem u kobiety karmiącej piersią należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Zwykle bez wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania niepożądane ze strony OUN, np. zawroty głowy, mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i niemal całkowicie (ok. 95%). Podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; całkowita biodostępność wynosi 25–45% (dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu 20–30%). Stężenie maksymalne osiągane po ok. 30 min (po podaniu 200 mg doustnie); wg innej charakterystyki stężenie maksymalne w osoczu występuje po ok. 2 godz. po przyjęciu leku. Metabolizm: niemal w całości metabolizowana w wątrobie. Aktywne metabolity: główny czynny metabolit to 1-(5-hydroksyheksylo)-3,7-dimetyloksantyna (metabolit I), osiągający dwukrotnie wyższe stężenie w osoczu niż pentoksyfilina. Oba związki pozostają w odwracalnej równowadze biochemicznej redukcji–utleniania i powinny być rozpatrywane jako jednostka aktywności. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 1,6 godz., dla metabolitów 1–1,6 godz. Wydalanie głównie nerkowe: 94% z moczem, 4% z kałem w postaci metabolitów, ok. 1–2% dawki w postaci niezmienionej; ponad 90% wydalane przez nerki w postaci spolaryzowanych, nieskoniugowanych, rozpuszczalnych w wodzie metabolitów, a niezmieniona pentoksyfilina w śladowych ilościach. Ok. 40% dawki wydalane w ciągu 4 godz. od podania. Zaburzenia czynności wątroby: okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, a całkowita biodostępność zwiększeniu; w ciężkim upośledzeniu czynności wątroby dawkę może być konieczne zmniejszyć. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wydalanie metabolitów jest opóźnione; kumulacja może wystąpić przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) i dawkach większych niż 400 mg raz lub dwa razy na dobę. Eliminacja pentoksyfiliny jest zmniejszona u osób w podeszłym wieku oraz u chorych z chorobą wątroby. Przenikanie do mleka: pentoksyfilina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.