Perampanel

Lek przeciwpadaczkowy; pierwszy selektywny, niekompetycyjny antagonista jonotropowych receptorów glutaminergicznych AMPA (kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego) na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian – główny pobudzający neuroprzekaźnik OUN – uczestniczy w powstawaniu zaburzeń neurologicznych związanych z nadmiernym pobudzeniem neuronów; aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada prawdopodobnie za najszybszą transmisję pobudzającą między neuronami mózgu. In vitro nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie z receptorem, lecz jest wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów receptora AMPA, co wskazuje na niekompetycyjny charakter antagonizmu. In vitro hamuje indukowany przez AMPA (ale nie przez NMDA) wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia; in vivo znacząco wydłuża okres bez napadów w modelu napadów indukowanych AMPA. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego u ludzi pozostaje niewyjaśniony.

Terapia wspomagająca padaczki. Napady częściowe (ogniskowe), z wtórnym uogólnieniem lub bez, od 4. roku życia. Pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne w idiopatycznej padaczce uogólnionej – od 7. roku życia.

Droga podania i zasady ogólne: doustnie, raz na dobę bezpośrednio przed snem. Można przyjmować w czasie posiłków lub pomiędzy posiłkami. Postać tabletkowa: tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody; tabletki nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić. Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w celu optymalizacji równowagi pomiędzy skutecznością i tolerancją. Przy zmianie postaci (z tabletek na zawiesinę lub odwrotnie) należy zachować ostrożność. Wskazanie – napady częściowe: leczenie perampanelem w dawkach od 4 mg/dobę do 12 mg/dobę jest skuteczne w przypadku częściowych napadów padaczkowych. Dorośli i młodzież ≥ 12 lat: leczenie rozpoczyna się od dawki 2 mg/dobę; dawkę można zwiększać o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. Po dawce 8 mg/dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę można stopniowo zwiększać o 2 mg/dobę do 12 mg/dobę. Dzieci 4–11 lat o masie ciała ≥ 30 kg: rozpoczęcie od 2 mg/dobę; zwiększanie o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie) do dawki podtrzymującej od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. Przy dawce 8 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 2 mg/dobę do 12 mg/dobę. Dzieci 4–11 lat o masie ciała od 20 do <30 kg: dawka początkowa 1 mg/dobę, dostosowywanie o 1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień), zalecana dawka podtrzymująca 4–6 mg/dobę, dawka maksymalna 8 mg/dobę. Dzieci 4–11 lat o masie ciała <20 kg: dawka początkowa 1 mg/dobę, dostosowywanie o 0,5 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień), zalecana dawka podtrzymująca 2–4 mg/dobę, dawka maksymalna 6 mg/dobę. Dostosowywanie tempa titracji wg leczenia towarzyszącego: przy jednoczesnym stosowaniu produktów, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu, dawkę można zwiększać nie częściej niż raz na dwa tygodnie; przy produktach skracających okres półtrwania perampanelu – nie częściej niż raz w tygodniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ryzyko myśli i zachowań samobójczych wymagające obserwacji pacjenta - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych (DRESS, zespół Stevensa-Johnsona) mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - napady nieświadomości i miokloniczne, które inne leki przeciwpadaczkowe mogą wywoływać lub nasilać, wymagające obserwacji - zawroty głowy i senność wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn - podwyższone ryzyko upadków, szczególnie u osób w podeszłym wieku - agresja, wrogość i zaburzenia psychotyczne, częstsze przy większych dawkach - nadużywanie leków w wywiadzie - ryzyko hepatotoksyczności w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi - zmniejszona skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny przy dawce 12 mg/dobę - jednoczesne stosowanie z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi CYP3A (karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina), zmniejszające odsetek odpowiadających na leczenie - jednoczesne stosowanie z induktorami lub inhibitorami cytochromu P450, mogące zmniejszyć lub zwiększyć stężenie perampanelu w osoczu - jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi zawierającymi sorbitol, gdyż łączne spożycie powyżej 1 g sorbitolu może wpływać na wchłanianie - ryzyko żółtaczki u noworodków, mogącej rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu, wskutek wypierania bilirubiny z albuminy przez benzoesany

Nie jest silnym induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 ani transferazy glukuronylowej (UGT). Perampanel nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT). Hormonalne środki antykoncepcyjne: u zdrowych kobiet dawka 12 mg podawana przez 21 dni (ale nie 4 lub 8 mg/dobę) jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zmniejszała ekspozycję na lewonorgestrel – średnie wartości Cmax i AUC niższe o 40%. AUC etynyloestradiolu nie zmieniało się pod wpływem dawki 12 mg, natomiast Cmax była mniejsza o 18%. Dlatego u kobiet wymagających dawki 12 mg/dobę należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron i stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, prezerwatywa). Wpływ na substraty CYP3A: u osób zdrowych dawka 6 mg raz na dobę przez 20 dni zmniejszała AUC midazolamu o 13%. Nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam (lub inny wrażliwy substrat CYP3A) po większych dawkach. Wpływ induktorów CYP450: silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, przypuszczalnie zmniejszają stężenie perampanelu, a w ich obecności nie można wykluczyć ryzyka wyższych stężeń reaktywnych metabolitów w osoczu. Wykazano, że felbamat zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych i może również zmniejszać stężenie perampanelu. Wpływ inhibitorów CYP450: u osób zdrowych ketokonazol, inhibitor CYP3A4 (400 mg raz na dobę przez 10 dni), zwiększał AUC perampanelu o 20% i wydłużał jego okres półtrwania o 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Nie można wykluczyć silniejszego efektu przy skojarzeniu z inhibitorem CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub przy długookresowym jego podawaniu. Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi: karbamazepina powodowała 3-krotne zmniejszenie stężenia perampanelu. Lewodopa: u osób zdrowych dawka 4 mg raz na dobę przez 19 dni nie wpływała na Cmax i AUC lewodopy. Alkohol i leki działające na OUN: w badaniu interakcji farmakodynamicznych u osób zdrowych wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji i czujności, takich jak zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny do wpływu samego alkoholu. Wielokrotne podawanie dawki 12 mg/dobę nasilało uczucie gniewu, splątania i depresji w ocenie skalą POMS. Działania te można również zaobserwować przy skojarzeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Do działań niepożądanych, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia, zalicza się zawroty głowy oraz senność. Bardzo często: zawroty głowy; senność. Często: zmniejszenie łaknienia; zwiększenie łaknienia; agresja; gniew; lęk; stan splątania; ataksja; dyzartria; zaburzenia równowagi; drażliwość; podwójne widzenie; nieostre widzenie; zawroty głowy (pochodzenia usznego/błędnikowego); nudności; ból pleców; zaburzenia chodu; zmęczenie; zwiększona masa ciała; upadki. Niezbyt często: myśli samobójcze; próby samobójcze; halucynacje; zaburzenia psychotyczne. Częstość nieznana (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu): ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), w tym reakcja na lek przebiegająca z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); zespół Stevensa-Johnsona (SJS). Dzieci i młodzież: ogólny profil bezpieczeństwa u osób w wieku młodzieńczym jest podobny do tego u osób dorosłych, z wyjątkiem agresji, którą częściej obserwowano u młodzieży. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u młodzieży i osób dorosłych, z wyjątkiem senności, drażliwości, agresji i pobudzenia, które częściej stwierdzano w badaniu prowadzonym u dzieci niż w badaniach prowadzonych u młodzieży i osób dorosłych. Nie są natomiast znane długoterminowe [obejmujące okres powyżej 1 roku] efekty oddziaływania na zdolność do nauki, inteligencję, wzrost organizmu, czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego ani dojrzewanie płciowe u dzieci.

Ograniczone dane u ludzi – mniej niż 300 zakończonych ciąż. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, jednak w dawkach toksycznych dla matki obserwowano toksyczność zarodkową u szczurów. Niezalecany w ciąży; u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji tylko w razie bezwzględnej konieczności. Może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron – zalecana dodatkowa antykoncepcja niehormonalna. Laktacja: ograniczone – w badaniach na szczurach stwierdzono przenikanie perampanelu i jego metabolitów do mleka. Przenikanie do mleka ludzkiego nieznane; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia lub leczenia po rozważeniu korzyści. Płodność: u szczurów przy wysokich dawkach (30 mg/dobę) wydłużone i nieregularne okresy rui u samic, bez wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny. Brak wpływu na płodność samców; wpływu na płodność u ludzi nie określono.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Perampanel może powodować zawroty głowy i senność, co może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zalecane powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, obsługi skomplikowanych maszyn oraz innych potencjalnie niebezpiecznych czynności do czasu ustalenia, czy substancja nie wpływa negatywnie na zdolność ich wykonywania.

Wchłanianie: po podaniu doustnym perampanel jest szybko wchłaniany, bez oznak wskazujących na wystąpienie efektu pierwszego przejścia. W postaci tabletek równoczesne przyjmowanie z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływało na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na całkowitą ekspozycję (AUC0-inf); Tmax było opóźnione o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo. Postać zawiesiny doustnej jest biorównoważna (przeliczenie miligram na miligram) perampanelowi w postaci tabletek przyjmowanych na czczo. Po pojedynczej dawce 12 mg z posiłkiem bogatym w tłuszcze zawiesina doustna jest równoważna tabletkom pod względem AUC0-inf, osiągała o 23% niższe Cmax, a czas do maksymalnej ekspozycji (tmax) był dłuższy o dwie godziny. W warunkach symulowanej ekspozycji stanu stacjonarnego zawiesina doustna jest biorównoważna tabletkom przy podaniu na czczo oraz po posiłku pod względem Cmax i AUC(0-24h). Dla samej zawiesiny doustnej po posiłku zawierającym dużą ilość tłuszczów (pojedyncza dawka 12 mg) wartości Cmax oraz AUC0-inf były odpowiednio o około 22% i 13% niższe niż po podaniu na czczo. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. In vitro perampanel nie jest substratem ani istotnym inhibitorem polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3, transporterów anionów organicznych (OAT) 1,2,3 i 4, transporterów kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3 ani glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Metabolizm: w dużym stopniu metabolizowany – najpierw poprzez utlenianie, a następnie glukuronidację. Metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A, co wykazano w badaniu klinicznym z perampanelem znakowanym radioaktywnie i potwierdzono w badaniach in vitro z rekombinowanymi ludzkimi izoenzymami cytochromu P450 i mikrosomami wątroby ludzkiej. W osoczu obserwowano jedynie śladowe ilości metabolitów. In vitro wykazywał słabe działanie hamujące na izoenzymy CYP2C8 oraz UGT1A9, a także w niewielkim stopniu indukuje izoenzymy CYP2B6 oraz CYP3A4/5. Eliminacja: po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 30% odzyskanej radioaktywności pochodziło z moczu, a 70% z kału. W moczu i kale radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku utleniania i koniugacji. Okres półtrwania: średni t1/2 wynosił 105 godzin, natomiast w skojarzeniu z silnym induktorem CYP3A, karbamazepiną, średni t1/2 wynosił 25 godzin. Kinetyka liniowa: wykazano zależność liniową pomiędzy dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu (dawki od 0,2 do 36 mg u zdrowych oraz 2–16 mg/dobę i 2–14 mg/dobę u pacjentów). Zaburzenia czynności wątroby: właściwości oceniano po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg u 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh). Klirens niezwiązanego perampanelu był obniżony: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami 188 ml/min vs. 338 ml/min w grupie kontrolnej, a z umiarkowanymi 120 ml/min vs. 392 ml/min w grupie kontrolnej. Okres półtrwania był wydłużony: u pacjentów z łagodnymi (306 h vs. 125 h) i umiarkowanymi (295 h vs. 139 h) zaburzeniami w porównaniu do grupy kontrolnej. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnej oceny właściwości farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności nerek. Perampanel jest eliminowany prawie wyłącznie na drodze metabolizmu, po którym następuje natychmiastowe wydzielenie metabolitów. Przy klirensie kreatyniny w zakresie od 39 do 160 ml/min (napady częściowe, dawki do 12 mg/dobę) klirens perampanelu nie był zależny od klirensu kreatyniny; podobnie u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (dawka do 8 mg/dobę) początkowy klirens kreatyniny nie miał wpływu na klirens perampanelu. Płeć: klirens u kobiet (0,54 l/h) był o 18% mniejszy niż u mężczyzn (0,66 l/h). Podeszły wiek: nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku na klirens perampanelu i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała, stąd konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat zależnie od masy ciała.