Perazyna

Neuroleptyk fenotiazynowy z grupy pochodnych piperazynowych; fenotiazynowy lek psychotropowy o właściwościach przeciwpsychotycznych. Mechanizm: działanie wynika głównie z hamującego wpływu na układ dopaminergiczny OUN; hamuje przekaźnictwo synaptyczne poprzez blokowanie receptorów postsynaptycznych oraz hamowanie uwalniania i wychwytu neuronalnego dopaminy. Antagonista receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w ośrodkach podkorowych mózgu, podwzgórzu i układzie limbicznym. Efekt przeciwpsychotyczny związany z blokowaniem receptorów D2, co zmniejsza nasilenie urojeń i omamów. Dodatkowe działania receptorowe: antagonizm wobec receptorów cholinergicznych, adrenergicznych α1, histaminowych i serotoninowych. Powoduje również rozluźnienie mięśni szkieletowych oraz wykazuje słabe działanie przeciwhistaminowe.

Schizofrenia – postacie ostre i przewlekłe. Ostre zaburzenia psychotyczne z urojeniami, lękiem, omamami, utratą poczucia osobowości (depersonalizacją); katatonia; mania; pobudzenie psychoruchowe.

Podanie doustne. Ostre psychozy z pobudzeniem: w początkowym okresie leczenia ostrych stanów psychoz ze stanami pobudzenia psychomotorycznego oraz objawami manii – dawka pojedyncza 50–150 mg/dobę. Dawka podtrzymująca u chorych hospitalizowanych 200–600 mg/dobę w dawkach podzielonych; w uzasadnionych przypadkach do maks. 800 mg/dobę. U leczonych ambulatoryjnie dawka podtrzymująca do 300 mg/dobę w dawkach podzielonych. Przewlekła schizofrenia: 75–600 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Schemat ogólny: początkowo 50–100 mg/dobę, następnie stopniowe zwiększanie do 300–600 mg/dobę w dawkach podzielonych. Maksymalna dawka lecznicza 800 mg/dobę w dawkach podzielonych; dawka podtrzymująca 75–300 mg/dobę. Sposób prowadzenia: chorzy ambulatoryjni rozpoczynają od mniejszych dawek, stopniowo zwiększanych aż do uzyskania pożądanego efektu; u hospitalizowanych rozpoczyna się od większych dawek w celu szybkiego efektu leczniczego. Nie zaleca się nagłych zmian dawkowania z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Maksymalny efekt przeciwpsychotyczny po jednym do trzech tygodni leczenia. Po dłuższym podawaniu dawki optymalnej należy ją stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki leczniczej. Niewydolność nerek: nie ma konieczności zmiany dawkowania. Niewydolność wątroby: wskazane zmniejszenie dawek – połowa dawki dla dorosłych, a w ciężkiej niewydolności wątroby przerwanie podawania. Podeszły wiek: zmniejszone dawki – połowa dawki dla dorosłych, co zwykle zapewnia pożądane działanie lecznicze. Dzieci i młodzież: brak dostatecznych danych o bezpieczeństwie stosowania poniżej 16 lat – przeznaczona wyłącznie do leczenia dorosłych. Odstawianie: leczenie zaburzeń psychotycznych jest długotrwałe; po uzyskaniu zadowalającej poprawy nie należy zbyt szybko redukować dawki – dawki zmniejsza się stopniowo przez kilka do kilkunastu miesięcy. Decyzja o przerwaniu leczenia oparta jedynie na doświadczeniu klinicznym, z uwzględnieniem przebiegu choroby i stanu chorego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie uszkodzenie szpiku kostnego lub komórek krwi - złośliwy zespół neuroleptyczny w wywiadzie - stany śpiączkowe - ciąża i okres karmienia piersią - ostre zatrucie lekami nasennymi, opioidami, innymi neuroleptykami, lekami uspokajającymi lub przeciwdepresyjnymi albo alkoholem - guzy zależne od prolaktyny, wskutek zwiększonego wydzielania prolaktyny - ciężka niewydolność wątroby - stany depresyjne Ostrożnie: - leukopenia - padaczka, z ryzykiem zwiększenia liczby napadów wskutek obniżania progu drgawkowego, zwłaszcza przy dużych dawkach początkowych, szybkim zwiększaniu dawek i nagłym odstawieniu dużych dawek - jaskra z wąskim kątem przesączania - przerost gruczołu krokowego, ze względu na działanie cholinolityczne - przewlekłe choroby wątroby - zaawansowana choroba niedokrwienna serca oraz świeży zawał serca - niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza na początku leczenia - ciężkie niedociśnienie - zwężenie odźwiernika - niewydolność nerek, ze względu na ryzyko niedociśnienia - uszkodzenie mięśnia sercowego w wywiadzie - choroba Parkinsona - zaburzenia oddawania moczu - zaburzenia czynności układu pozapiramidowego oraz dyskinezy - miastenia (myasthenia gravis) - czynna choroba wrzodowa - nadczynność tarczycy - guz chromochłonny nadnerczy - ostra niedokrwistość - nowotwory sutka - organiczne uszkodzenie mózgu oraz schorzenia naczyń mózgowych - depresja, z ryzykiem nasilenia jej objawów - cukrzyca, z koniecznością stałego monitorowania glikemii - podeszły wiek, ze względu na częstsze objawy pozapiramidowe, częstsze późne dyskinezy, silniejsze działanie uspokajające oraz częstsze niedociśnienie ortostatyczne

Leki psychotropowe: jednoczesne podanie z innymi środkami psychotropowymi wymaga zmniejszenia dawek. Leki hipotensyjne i wpływające na ciśnienie: z lekami obniżającymi ciśnienie krwi ryzyko nadmiernego spadku ciśnienia. Leki blokujące receptory β-adrenergiczne w skojarzeniu z perazyną zwiększają ryzyko spadków ciśnienia tętniczego – nasilenie działania hipotensyjnego. Działanie hipotensyjne guanetydyny ulega osłabieniu przy jednoczesnym podaniu neuroleptyków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z rezerpiną. Leki działające na OUN: należy unikać jednoczesnego podawania ze środkami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy z uwagi na potęgowanie działania depresyjnego na o.u.n. (ryzyko nasilenia sedacji lub depresji ośrodka oddechowego). Opioidowe leki przeciwbólowe oraz inne środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe nasilają działanie przeciwbólowe i uspokajające. Z lekami nasennymi i uspokajającymi zwiększenie działania uspokajającego oraz ryzyka powikłań oddechowych (porażenie ośrodka oddechowego). Wydłuża czas działania tiopentalu. Lit: jednoczesne stosowanie z litem zwiększa ryzyko działań niepożądanych (objawy pozapiramidowe); z węglanem litu zwiększa ryzyko uszkodzenia układu nerwowego oraz hiperglikemii. Inhibitory MAO: mogą nasilać działanie uspokajające perazyny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Doustne środki antykoncepcyjne: zwiększają ryzyko objawów pozapiramidowych, zapalenia żył oraz nasilają wydzielanie prolaktyny. Leki dopaminergiczne: działanie agonistów dopaminy (np. bromokryptyny) ulega osłabieniu, a działanie antagonistów (np. metoklopramidu) nasileniu; z lewodopą wzajemne znoszenie działania. Leki przeciwpadaczkowe: zmniejszają siłę działania przeciwpsychotycznego perazyny. Fenytoina i karbamazepina osłabiają działanie przeciwpsychotyczne perazyny oraz działanie przeciwdrgawkowe; z karbamazepiną dodatkowo zwiększone ryzyko neurotoksyczności i uszkodzenia elementów krwi. Leki przeciwdepresyjne: z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi zwiększenie ich toksyczności – wzajemne zahamowanie wychwytu leków przez tkanki (np. imipramina, amitryptylina). Z lekami z grupy SSRI (np. fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina) wzajemne zahamowanie wychwytu tkankowego oraz znaczne podwyższenie stężenia perazyny we krwi. Leki przeciwarytmiczne: w skojarzeniu neuroleptyków z lekami przeciwarytmicznymi wzrost ryzyka zaburzeń rytmu serca. Leki przeciwcholinergiczne: z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym (atropina, triheksyfenidyl) wzrost ryzyka majaczeń oraz osłabienie działania przeciwpsychotycznego. Cymetydyna: zwiększa biodostępność perazyny. Doustne leki przeciwzakrzepowe: osłabienie działania przeciwzakrzepowego. Leki przeciwcukrzycowe: zmniejszenie ich działania. Leki mielotoksyczne: z lekami mielotoksycznymi (fenylbutazon, aminofenazon, chloramfenikol) zwiększone ryzyko zaburzeń hemopoezy. Pokarm i używki: wchłanianie perazyny zmniejsza się przy równoczesnym spożyciu mleka, kawy, herbaty i soków owocowych (słaba rozpuszczalność w tych płynach). U nałogowych palaczy działanie perazyny może być osłabione. Wpływ na badania laboratoryjne: obserwowano fałszywe wyniki testów ciążowych, prawdopodobnie wskutek wpływu substancji czynnej na reakcję łączenia gonadotropiny kosmówkowej (HCG) z przeciwciałami anty-HCG.

Krew i układ chłonny: sporadycznie leukopenia, eozynofilia, granulocytopenia; do wielkiej rzadkości należą małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna i agranulocytoza. Serce i naczynia: do najczęstszych zaliczają się ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego oraz zaburzenia rytmu serca; spadek ciśnienia pojawia się zwłaszcza na początku leczenia przy większych dawkach; objawy te występują u ok. 15% pacjentów. Bardzo często zmiany w zapisie EKG – o różnym nasileniu, proporcjonalne do dawki, przemijające. Układ nerwowy: w pojedynczych przypadkach neuroleptyki mogą wywołać zespół neuroleptyczny z gorączką i sztywnością mięśniową (wzrost stężenia mioglobiny i aktywności kinazy kreatynowej). W pierwszych dniach leczenia może wystąpić ostra dyskineza z napadowymi ruchami głowy, sztywnością karku, szczękościskiem, skurczami mięśni mimicznych i języka, rzadziej większych grup mięśniowych, niekiedy z „napadami spojrzeniowymi” i utrudnionym połykaniem; ostre dyskinezy dotyczą ok. 1% leczonych. Przy dużych dawkach stosowanych długotrwale może wystąpić akatyzja, często z towarzyszącą depresją. Późnych dyskinez nie obserwowano w trakcie długotrwałego stosowania, jednak mogą wystąpić po przerwaniu leczenia, częściej u osób w podeszłym wieku i u kobiet; zmiany mogą być przemijające. Opisano jeden przypadek późnej dystonii – szyjnej, ustno-twarzowej z grymasami twarzy, nieustępującej po odstawieniu. We wczesnym okresie (najczęściej 5.–30. dzień) może wystąpić polekowy zespół Parkinsona ze wzmożonym napięciem mięśni typu pozapiramidowego, spowolnieniem ruchów i drobnofalistym drżeniem; częściej u kobiet i osób starszych. Zaburzenia psychiczne: często uspokojenie. Obserwowano zaburzenia snu, stan splątania, niepokój, nasilone marzenia senne lub koszmary nocne, dezorientację i otępienie; może pojawić się depresja, zwykle po ostrych psychozach. Oko: niewyraźne widzenie oraz zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego; przy długotrwałej terapii dużymi dawkami zmiany pigmentacji oka. Układ oddechowy: przy długotrwałym podawaniu zaburzenia wydolności oddechowej, przekrwienie śluzówki nosa. Przewód pokarmowy: w wyniku działania cholinolitycznego, przy dużych dawkach – zaparcie, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nudności; pojedyncze przypadki martwiczego zapalenia jelita i wewnątrzwątrobowej cholestazy. Nerki i drogi moczowe: rzadko nietrzymanie lub zatrzymanie moczu. Układ rozrodczy: zaburzenia seksualne – nieprawidłowość erekcji oraz zmniejszenie popędu płciowego. Skóra: sporadycznie skórne odczyny alergiczne; niekiedy wzmożona reakcja skórna po nasłonecznieniu; silne pocenie się. Układ immunologiczny: opisano jeden przypadek tocznia rumieniowatego. Zaburzenia endokrynologiczne: do najczęstszych należy mlekotok wskutek zwiększonego wydzielania prolaktyny, przejściowo u 10% leczonych kobiet, zależny od dawki; zaburzenia miesiączkowania, a u mężczyzn ginekomastia. Metabolizm: zwiększenie masy ciała. Wątroba i drogi żółciowe: rzadko ostre zapalenie wątroby; bezobjawowe zwiększenie aktywności co najmniej jednego z enzymów wątrobowych u 43% pacjentów, bez rozwoju ostrego zapalenia wątroby; bardzo rzadko ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Badania diagnostyczne: przy średnich i dużych dawkach dość częste zmiany wyników testów tolerancji glukozy.

W badaniach na zwierzętach pochodne fenotiazyny wykazywały działanie teratogenne. Z tego względu perazyny nie należy stosować w okresie ciąży; substancja przenika przez barierę łożyskową. Laktacja: przeciwwskazany – perazyna wraz z metabolitami przenika do mleka kobiecego. W czasie leczenia karmienie piersią należy przerwać.

Wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; może powodować znaczne upośledzenie sprawności psychofizycznej, dlatego w czasie jego stosowania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu po 1–4 h po dawce 100 mg, a wchłanianie zmniejsza równoczesne spożycie mleka, kawy, herbaty i soków owocowych wskutek słabej rozpuszczalności w tych płynach. Podlega efektowi pierwszego przejścia, przez co stężenie w osoczu jest wyższe po podaniu dożylnym niż doustnym. Stan stacjonarny: przy wielokrotnym dawkowaniu osiągany po 7–8 dniach leczenia; dla metabolitu demetyloperazyny po 14 dniach, a terapeutyczne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 100–230 ng/ml. W dawkowaniu jednorazowym stwierdzano nawet 10-krotne różnice maksymalnych stężeń w osoczu. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami osocza, w ok. 94–97%, głównie z α1-glikoproteiną, albuminą i lipoproteinami; frakcja związana pozostaje stała nawet po 10-krotnym przekroczeniu stężenia terapeutycznego. Objętość dystrybucji 20–30 L/kg. Ze względu na dużą lipofilność przenika przez barierę krew–mózg, przez łożysko oraz do mleka matki, przy czym stężenie w mózgu jest wyższe niż w osoczu. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główne szlaki: hydroksylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym, N-oksydacja, sulfooksydacja oraz dealkilacja. Głównymi metabolitami są N-tlenek perazyny, sulfotlenek perazyny, demetyloperazyna i 3-hydroksyperazyna, następnie sprzęgane z kwasem glukuronowym. W badaniach na zwierzętach żaden z tych metabolitów nie wykazywał aktywności farmakologicznej. Stężenie demetyloperazyny w osoczu zmniejsza się wolniej niż stężenie leku macierzystego. Wydalanie: z moczem oraz żółcią, głównie w postaci metabolitów; z moczem ok. 50% (przeważnie metabolity) i ok. 50% z kałem, przy czym odsetek metabolitów wydalanych z żółcią rośnie wraz z wydłużeniem leczenia. Metabolit 3-(fenotiazyno-10)-propyloaminę wykrywano w moczu po tygodniach, a nawet miesiącach leczenia. Okres półtrwania: biologiczny okres półtrwania perazyny wynosi 8–16 h, obliczony po podaniu dawki pojedynczej.