Pertuzumab

Lek przeciwnowotworowy z grupy przeciwciał monoklonalnych; kod ATC L01FD02. Pertuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, nacelowanym na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), przez co blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. W następstwie hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pośrednictwem dwóch głównych szlaków – kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) oraz kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K); zahamowanie tych szlaków może prowadzić odpowiednio do zatrzymania wzrostu komórek i apoptozy. Dodatkowo pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Samodzielnie hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych, a w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2.

Zawsze w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią. Rak piersi we wczesnym stadium: leczenie neoadjuwantowe dorosłych chorych na HER2-dodatniego raka piersi – miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy; leczenie adjuwantowe dorosłych chorych na HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy. Rak piersi z przerzutami: w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u dorosłych chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, wcześniej nieleczonych terapią przeciw-HER2 ani chemioterapią choroby przerzutowej.

Wyłącznie u pacjentów z HER2-dodatnim guzem (wynik 3+ w IHC i (lub) wskaźnik ≥ 2,0 w ISH, oznaczony zwalidowanym testem). Może być stosowany tylko u pacjentów z HER2-dodatnim statusem guza, określonym jako wynik 3+ w przypadku metody immunohistochemicznej (IHC) i (lub) wskaźnik ≥ 2,0 w przypadku hybrydyzacji in situ (ISH). Droga i sposób podania: wyłącznie wlew dożylny; nie powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Zalecana początkowa dawka nasycająca pertuzumabu wynosi 840 mg podawanych w 60-minutowym wlewie dożylnym, po którym co 3 tygodnie podaje się dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne mogą być podawane przez 30 minut do 60 minut. Zalecana obserwacja: przez 30-60 minut po zakończeniu każdej infuzji; okres obserwacji powinien być zakończony przed każdą następującą po nim infuzją trastuzumabu lub chemioterapią. Skojarzenie z trastuzumabem: pertuzumab i trastuzumab należy podawać sekwencyjnie, nie mieszać w tym samym worku infuzyjnym; mogą być podawane w dowolnej kolejności. Zaleca się schemat raz na 3 tygodnie: trastuzumab dożylnie w dawce nasycającej 8 mg/kg mc., następnie podtrzymującej 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie, lub w stałej dawce podskórnej 600 mg co 3 tygodnie, niezależnie od masy ciała. Kolejność względem chemioterapii: u pacjentów przyjmujących taksan pertuzumab i trastuzumab należy podawać przed taksanem. U pacjentów otrzymujących schemat oparty na antracyklinach pertuzumab i trastuzumab należy podawać po zakończeniu podawania całego schematu opartego na antracyklinach. Dawkowanie skojarzonej chemioterapii: docetaksel można rozpocząć od 75 mg/m² pc., a następnie zwiększyć do 100 mg/m² pc. w zależności od schematu i tolerancji dawki początkowej; alternatywnie docetaksel w dawce 100 mg/m² pc. co 3 tygodnie od początku leczenia. W schemacie opartym na karboplatynie zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. przez cały czas trwania leczenia (bez zwiększania dawki). W terapii adjuwantowej zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m² pc. raz w tygodniu przez 12 tygodniowych cykli. Rak piersi z przerzutami: podawać w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem; leczenie pertuzumabem i trastuzumabem można kontynuować do progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności, nawet jeśli leczenie docetakselem zostało przerwane. Rak piersi we wczesnym stadium – leczenie neoadjuwantowe: podawać przez 3–6 cykli w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi. Leczenie adjuwantowe: w skojarzeniu z trastuzumabem łącznie przez jeden rok (do 18 cykli lub do nawrotu choroby, bądź do wystąpienia niepoddającej się leczeniu toksyczności, w zależności co wystąpi pierwsze) jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi oraz niezależnie od czasu leczenia chirurgicznego. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinach i (lub) taksanach; podawanie należy rozpocząć w 1. dniu pierwszego cyklu zawierającego taksan i kontynuować nawet po zakończeniu chemioterapii. Pominięcie/opóźnienie dawki: jeśli przerwa między dwoma kolejnymi wlewami jest krótsza niż 6 tygodni – pertuzumab dożylnie należy podać tak szybko, jak to możliwe, nie czekając do kolejnej zaplanowanej dawki, a następnie powrócić do pierwotnego harmonogramu. Gdy przerwa wynosi ≥ 6 tygodni – należy ponownie podać dawkę nasycającą 840 mg w 60-minutowym wlewie, a następnie dawkę podtrzymującą 420 mg dożylnie co 3 tygodnie. Zmiana dawki: nie zaleca się zmniejszania dawek pertuzumabu lub trastuzumabu. W przypadku przerwania terapii trastuzumabem należy przerwać stosowanie pertuzumabu. Terapię można kontynuować w okresie odwracalnego zahamowania czynności szpiku wywołanego chemioterapią, z uważną obserwacją w kierunku powikłań związanych z neutropenią. Zaburzenie czynności lewej komory: odstawić pertuzumab i trastuzumab na co najmniej 3 tygodnie w przypadku jakichkolwiek objawów wskazujących na zastoinową niewydolność serca; w przypadku potwierdzenia objawowej niewydolności serca podawanie należy przerwać. Rak z przerzutami: LVEF przed rozpoczęciem leczenia powinna wynosić ≥ 50%. Podawanie należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie przy spadku LVEF poniżej 40% lub gdy LVEF 40-45% związana jest ze spadkiem o ≥ 10% poniżej wartości sprzed leczenia. Wczesne stadium: LVEF przed rozpoczęciem leczenia powinna wynosić ≥ 55% (≥ 50% po zakończeniu podawania antracyklin, jeśli są podawane). Podawanie należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie przy spadku LVEF poniżej 50% związanego ze spadkiem o ≥ 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia. Reakcje związane z wlewem: można spowolnić tempo wlewu lub przerwać podawanie; wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja: wlew należy natychmiast i na stałe przerwać w razie reakcji stopnia 4. wg NCI CTCAE (anafilaksja), skurczu oskrzeli lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy - reakcja nadwrażliwości NCI-CTCAE w stopniu 4 (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej – trwałe zaprzestanie podawania Ostrożnie: - zaburzenie czynności lewej komory, w tym zastoinowa niewydolność serca (zgłaszane zmniejszenie LVEF po lekach blokujących HER2) - wcześniejsze leczenie antracyklinami lub radioterapia okolicy klatki piersiowej (większe ryzyko spadku LVEF) - jednoczesne stosowanie z antracyklinami (zwiększone ryzyko toksyczności kardiologicznej względem stosowania sekwencyjnego) - reakcje związane z wlewem, w tym zdarzenia zakończone zgonem - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja i zdarzenia zakończone zgonem - zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem, zwłaszcza w pierwszych 3 cyklach - ryzyko ciężkiej biegunki, najczęściej przy jednoczesnym leczeniu taksanami - podeszły wiek powyżej 65 lat (większe ryzyko biegunki)

Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między pertuzumabem a trastuzumabem ani między pertuzumabem a docetakselem – zarówno w badaniu dodatkowym w ramach badania CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, jak i w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Brak takich interakcji potwierdzono danymi z badań NEOSPHERE i APHINITY. Względem leków cytotoksycznych: oceniano wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej z żadnym z nich. Farmakokinetyka pertuzumabu pozostawała porównywalna z obserwowaną przy stosowaniu w monoterapii.

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość; reakcja na wlew; zmniejszenie apetytu; bezsenność; neuropatia obwodowa, bóle głowy, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, parestezje; zwiększone łzawienie; uderzenia gorąca; kaszel, krwawienie z nosa, duszność; biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, niestrawność, ból brzucha; łysienie, wysypka, choroby paznokci, świąd, suchość skóry; ból mięśni, ból stawów, ból kończyn; zapalenie śluzówki, obrzęki obwodowe, gorączka, zmęczenie, astenia; zapalenie nosogardła. Często: zapalenie wałów paznokciowych, infekcja górnych dróg oddechowych; nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek; zaburzenie czynności lewej komory; dreszcze, ból, obrzęk. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna; zastoinowa niewydolność serca; śródmiąższowa choroba płuc, wysięk opłucnowy. Rzadko: zespół uwalniania cytokin; zespół rozpadu guza. Reakcje ze zgonem: gorączka neutropeniczna, reakcja na wlew, nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek oraz reakcja anafilaktyczna były zgłaszane jako zakończone zgonem. Zaburzenia czynności lewej komory (LVD): w przerzutowym raku piersi częstość LVD podczas leczenia była wyższa w grupie placebo niż w grupie leczonej pertuzumabem (odpowiednio 8,6% i 6,6%), a częstość objawowego LVD również niższa w grupie pertuzumabu (1,8% vs 1,5%). W leczeniu neoadjuwantowym częstość LVD w całym okresie terapii była wyższa w grupie leczonej pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) wobec grupy leczonej trastuzumabem i docetakselem (1,9%). Częstość LVD wyniosła 8,3% przy skojarzeniu pertuzumabu z trastuzumabem i FEC, a następnie pertuzumabu z trastuzumabem i docetakselem; 9,3% przy skojarzeniu pertuzumabu z trastuzumabem i docetakselem po FEC; oraz 6,6% przy skojarzeniu pertuzumabu z TCH (docetaksel, karboplatyna i trastuzumab). Częstość objawowego LVD (zastoinowej niewydolności serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC oraz 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH. W badaniu BERENICE częstość objawowego LVD klasy III/IV wg NYHA wyniosła 1,5% w grupie leczonej wg schematu „dose dense AC” doksorubicyną i cyklofosfamidem, a następnie pertuzumabem z trastuzumabem i paklitakselem, natomiast u żadnego pacjenta (0%) w grupie leczonej FEC, a następnie pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem. Bezobjawowe LVD (zmniejszenie frakcji wyrzutowej) wystąpiło u 7% w grupie „dose dense AC”, a następnie pertuzumab z trastuzumabem i paklitakselem, oraz u 3,5% w grupie FEC, a następnie pertuzumab z trastuzumabem i docetakselem. Pacjenci w podeszłym wieku: częstość niektórych zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni była co najmniej o 5% większa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Ciąża: dane dotyczące stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży ograniczone; badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Nie zalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Antykoncepcja: skuteczna metoda antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy od ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – ludzka IgG przenika do mleka kobiecego, a ryzyko wchłaniania i niekorzystnego wpływu na niemowlę nieznane; decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: brak swoistych badań wpływu pertuzumabu na płodność zwierząt. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków nie wyciągnięto jednoznacznych wniosków co do działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze. Nie stwierdzono działań niepożądanych po ekspozycji u dojrzałych płciowo samic makaków.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy. Osobom, u których występują reakcje na wlew, odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podawany wyłącznie dożylnie, w postaci wlewu. Wykazuje liniową farmakokinetykę w zalecanym zakresie dawki. Dystrybucja: objętość dystrybucji u typowego pacjenta wynosiła odpowiednio 3,11 l w kompartmencie centralnym (Vc) i 2,46 l w kompartmencie obwodowym (Vp). Metabolizm: metabolizm pertuzumabu nie był badany bezpośrednio; przeciwciała są usuwane głównie w wyniku rozpadu. Eliminacja: mediana klirensu wynosiła 0,235 litrów/dobę, a mediana okresu półtrwania 18 dni. Czynność nerek: ekspozycja u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (30 do 60 ml/min) była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (powyżej 90 ml/min). Nie stwierdzono związku między klirensem kreatyniny a ekspozycją na pertuzumab w zakresie od 27 do 244 ml/min. Populacje specjalne: brak różnic w zależności od wieku, płci i przynależności etnicznej. Najistotniejszy wpływ na klirens miały wyjściowe stężenie albumin i beztłuszczowa masa ciała – klirens zmniejszał się przy większym stężeniu albumin, a zwiększał przy większej beztłuszczowej masie ciała. Przy skrajnych wartościach tych zmiennych nie stwierdzono jednak istotnego wpływu na osiąganie docelowych stężeń w stanie stacjonarnym, dlatego dostosowanie dawki na ich podstawie nie jest konieczne. Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce między pacjentami z rakiem piersi we wczesnym stadium a pacjentami z rakiem piersi z przerzutami.