Peryndopryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE); grupa: inhibitory konwertazy angiotensyny, preparaty proste. Peryndopryl to prolek dikwasowego peryndoprylatu, będącego jego postacią czynną; działa poprzez czynny metabolit, peryndoprylat, pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE. Mechanizm: hamowanie enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (ACE); enzym konwertujący (kinaza) jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w kurczącą naczynia angiotensynę II, a także powoduje rozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE zmniejsza stężenie angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, jego zahamowanie zwiększa aktywność krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to aktywuje układ prostaglandyn); mechanizm ten może uczestniczyć w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz częściowo odpowiada za niektóre działania niepożądane (np. kaszel). Efekty hemodynamiczne: zmniejszenie oporu obwodowego z obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz zwiększenie przepływu obwodowego, bez wpływu na częstość pracy serca; zwiększenie przepływu krwi przez nerki przy zwykle niezmienionej filtracji kłębuszkowej (GFR). Zmniejsza przerost lewej komory serca; wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach. W niewydolności serca: zmniejsza pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i obciążenia wstępnego, a także zmniejsza ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejsza całkowity opór obwodowy oraz zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy. Początek i czas działania: zahamowanie ACE występuje w ciągu 1 godziny od dawki, osiąga maksimum po około 4–8 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny; maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe po 4–6 godzinach po dawce pojedynczej, utrzymujące się przez 24 godziny, a działanie w chwili najniższego stężenia leku odpowiada 87% do 100% działania maksymalnego. U reagujących na leczenie normalizacja następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji; odstawieniu nie towarzyszy efekt z odbicia.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych. Objawowa niewydolność serca u dorosłych. Stabilna choroba wieńcowa – zmniejszenie ryzyka incydentów sercowych u dorosłych z przebytym zawałem mięśnia serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie.

Podanie doustne; raz na dobę, rano, przed posiłkiem. Dawkę ustala się indywidualnie w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze: w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi innych grup. Zalecana dawka początkowa 5 mg raz na dobę rano. U pacjentów z dużą aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (zwłaszcza z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, zaburzeniami wodno-elektrolitowymi, dekompensacją układu sercowo-naczyniowego lub ciężkim nadciśnieniem) możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia po dawce początkowej – leczenie rozpoczyna się w warunkach specjalistycznej opieki medycznej od dawki 2,5 mg; po miesiącu dawkę można zwiększyć do 10 mg raz na dobę. Nadciśnienie a leki moczopędne: jeśli możliwe, leczenie moczopędne przerywa się 2-3 dni przed rozpoczęciem peryndoprylu. Gdy przerwanie moczopędnych nie jest możliwe, leczenie rozpoczyna się od dawki 2,5 mg, z systematyczną kontrolą czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. Kolejną dawkę dostosowuje się do reakcji ciśnienia; w razie konieczności ponownie rozważa się leczenie moczopędne. Pacjenci w podeszłym wieku (nadciśnienie): leczenie rozpoczyna się od 2,5 mg, po miesiącu można zwiększyć do 5 mg, a w razie potrzeby do 10 mg, w zależności od czynności nerek. Objawowa niewydolność serca: wprowadzenie do leczenia skojarzonego z lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu i (lub) preparatami naparstnicy, i (lub) beta-adrenolitykami zaleca się w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, od dawki początkowej 2,5 mg rano. Przy dobrej tolerancji po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć do 5 mg raz na dobę; dawkę dostosowuje się do reakcji klinicznej. W ciężkiej niewydolności serca oraz u innych pacjentów dużego ryzyka (niewydolność nerek z tendencją do zaburzeń elektrolitowych, jednoczesne leczenie moczopędnymi i (lub) lekami rozszerzającymi naczynia) leczenie rozpoczyna się pod ścisłą kontrolą medyczną. U pacjentów dużego ryzyka objawowego niedociśnienia (zaburzenia elektrolitowe z hiponatremią lub bez, hipowolemia, intensywne leczenie moczopędne) należy przed rozpoczęciem wyrównać te zaburzenia; ciśnienie, czynność nerek i stężenie potasu kontroluje się na początku i w trakcie leczenia. Stabilna choroba wieńcowa: leczenie rozpoczyna się od 5 mg na dobę przez dwa tygodnie, następnie zwiększa do 10 mg raz na dobę w zależności od czynności nerek, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki 5 mg. W podeszłym wieku: 2,5 mg na dobę przez tydzień, potem 5 mg przez kolejny tydzień, przed zwiększeniem do 10 mg na dobę w zależności od czynności nerek; dawkę zwiększa się tylko przy dobrej tolerancji mniejszej. Niewydolność nerek: dawkę dostosowuje się na podstawie klirensu kreatyniny. Clkr ≥ 60 ml/min – 5 mg na dobę; przy niższych wartościach klirensu oraz u pacjentów poddawanych dializie – 2,5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg w dniu dializy; klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min. Pacjentom poddawanym hemodializie dawkę podaje się po dializie. Niewydolność wątroby: bez konieczności modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego stosowanie nie jest zalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne inhibitory ACE - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE - wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - drugi i trzeci trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan, w tym przed upływem 36 godzin od podania ostatniej jego dawki - pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym - znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę Ostrożnie: - u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową w pierwszym miesiącu leczenia - u pacjentów odwodnionych wskutek leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, biegunki lub wymiotów - w ciężkim nadciśnieniu reninozależnym - w objawowej niewydolności serca, zwłaszcza ciężkiej, przy dużych dawkach diuretyków pętlowych, hiponatremii lub zaburzeniu czynności nerek - u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych - w zwężeniu zastawki mitralnej i zawężeniu drogi odpływu z lewej komory, jak w zwężeniu zastawki aortalnej lub kardiomiopatii przerostowej - w niewydolności nerek - u pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem błon o dużej przepuszczalności - u pacjentów z niedawno wykonaną transplantacją nerki - u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE - podczas rozpoczynania racekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub gliptyn (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta przyjmującego wcześniej inhibitor ACE - u pacjentów poddawanych aferezie LDL z użyciem siarczanu dekstranu - podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) - w zaburzeniach czynności wątroby, zwłaszcza przy żółtaczce cholestatycznej lub zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych - u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, szczególnie przy współistniejącej niewydolności nerek - u pacjentów w wieku >70 lat, z cukrzycą, odwodnieniem, ostrą dekompensacją sercową lub kwasicą metaboliczną z uwagi na ryzyko hiperkaliemii - przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych oszczędzających potas (spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementów potasu, zamienników soli z potasem, heparyny, kotrimoksazolu oraz antagonistów aldosteronu lub receptora angiotensyny - u pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną - przy jednoczesnym stosowaniu z litem - u pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami wywołującymi niedociśnienie - przy podwójnej blokadzie układu RAA łączącej inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren - u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy łączyć inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II - w pierwotnym hiperaldosteronizmie

Leki blokujące układ RAA: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem (podwójna blokada RAA) wiąże się z większą częstością niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, niż monoterapia. Skojarzenie z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek – zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej; u pozostałych osób takie skojarzenie jest niezalecane z tych samych powodów. Jednoczesne leczenie z antagonistą receptora angiotensyny II u chorych z jawną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z powikłaniami narządowymi zwiększa częstość niedociśnienia, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek, dlatego podwójną blokadę należy ograniczyć do indywidualnych przypadków ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, potasu i ciśnienia. Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: skojarzenie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego – leczenia tym produktem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od ostatniej dawki peryndoprylu i odwrotnie. Racekadotryl, inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) również mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Estramustyna zwiększa ryzyko działań niepożądanych takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki wywołujące hiperkaliemię: ryzyko hiperkaliemii rośnie przy jednoczesnym stosowaniu z aliskirenem, solami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), antagonistami receptora angiotensyny II, NLPZ, heparynami, lekami immunosupresyjnymi (cyklosporyna, takrolimus) oraz trimetoprimem i kotrimoksazolem. Skojarzenie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (triamteren, amiloryd) i solami potasu może wywołać potencjalnie śmiertelną hiperkaliemię, zwłaszcza przy zaburzeniu czynności nerek, dlatego nie jest zalecane, a przy konieczności stosowania wymaga częstej kontroli potasu w surowicy. Eplerenon lub spironolakton w dawkach 12,5–50 mg/dobę z małymi dawkami inhibitora ACE u chorych z niewydolnością serca II–IV klasy wg NYHA niosą ryzyko potencjalnie śmiertelnej hiperkaliemii; przed rozpoczęciem należy wykluczyć hiperkaliemię i zaburzenie czynności nerek, a stężenie potasu i kreatyniny oznaczać co tydzień w pierwszym miesiącu, potem co miesiąc. Lit: obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności; skojarzenie nie jest zalecane, a gdy jest konieczne, wymaga częstej kontroli litemii. Leki przeciwcukrzycowe: insulina i doustne leki hipoglikemizujące mogą wraz z inhibitorami ACE silniej obniżać glikemię z ryzykiem hipoglikemii, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego u chorych z zaburzeniem czynności nerek. NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę): kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe. Skojarzenie zwiększa też ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz wzrostu stężenia potasu, zwłaszcza u chorych z uprzednio upośledzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku; wskazane jest odpowiednie nawodnienie i kontrola czynności nerek. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: u chorych leczonych diuretykami, zwłaszcza z zaburzeniami wodno-elektrolitowymi, na początku leczenia może dojść do nadmiernego spadku ciśnienia; ryzyko zmniejsza odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli albo rozpoczęcie od małej, stopniowo zwiększanej dawki. Baklofen: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego – wymaga monitorowania ciśnienia i ewentualnej korekty dawek. Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia: mogą nasilać działanie hipotensyjne; nitrogliceryna, inne azotany i leki rozszerzające naczynia mogą dodatkowo obniżać ciśnienie. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, środki znieczulające: mogą powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Sympatykomimetyki: mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe. Sole złota: rzadko po iniekcyjnym podaniu sodu aurotiojabłczanu ze skojarzonym inhibitorem ACE zgłaszano reakcje azotanopodobne – zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie. Metody pozaustrojowe: dializa lub hemofiltracja z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z siarczanem dekstranu grożą ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi; w razie konieczności należy rozważyć inny typ błony lub lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Profil działań niepożądanych odpowiada klasie inhibitorów ACE. Najczęściej zgłaszano: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia, szum uszny, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunkę, zaburzenie smaku, niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypkę, kurcze mięśni i osłabienie. Często: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia, szum uszny; niedociśnienie i objawy z nim związane; kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunka, zaburzenie smaku, niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni; astenia. Niezbyt często: eozynofilia; hipoglikemia; hiperkaliemia (przemijająca po odstawieniu); hiponatremia; depresja; zaburzenia nastroju; zaburzenia snu; senność; omdlenie; kołatanie serca; tachykardia; zapalenie naczyń krwionośnych; skurcz oskrzeli; suchość błony śluzowej jamy ustnej; pokrzywka; obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani; reakcje nadwrażliwości na światło; pemfigoid; nadmierne pocenie się; ból stawów; ból mięśni; niewydolność nerek; zaburzenia erekcji; ból w klatce piersiowej; złe samopoczucie; obrzęk obwodowy; gorączka; zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi; upadki. Rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi; nasilenie łuszczycy; ostra niewydolność nerek; bezmocz lub skąpomocz; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz aktywności enzymów wątrobowych. Bardzo rzadko: agranulocytoza lub pancytopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu, leukopenia/neutropenia, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6-PDH, małopłytkowość; splątanie; dławica piersiowa; zaburzenia rytmu serca; zawał serca, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka; udar, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka; eozynofilowe zapalenie płuc; zapalenie błony śluzowej nosa; zapalenie trzustki; cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby; rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: objaw Raynauda. W badaniu EUROPA ciężkie działania niepożądane wystąpiły u nielicznych pacjentów – u 16 (0,3%) z 6122 otrzymujących peryndopryl i u 12 (0,2%) z 6107 otrzymujących placebo. Wśród leczonych peryndoprylem niedociśnienie obserwowano u 6 pacjentów, obrzęk naczynioruchowy u 3, a nagłe zatrzymanie krążenia u 1. Więcej pacjentów niż w grupie placebo wyłączono z badania z powodu kaszlu, niedociśnienia lub innych objawów nietolerancji – odpowiednio 6,0% (n=366) vs 2,1% (n=129).

Nie zaleca się stosowania w I trymestrze; stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane podczas pierwszego trymestru ciąży. Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. Bezwzględnie przeciwwskazany w II i III trymestrze; stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży. U kobiet planujących ciążę, dopóki nie uzna się kontynuowanej terapii inhibitorem ACE za istotną, należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po rozpoznaniu ciąży: należy natychmiast przerwać leczenie i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywną terapię. Toksyczność w II i III trymestrze u ludzi: ekspozycja podczas drugiego i trzeciego trymestru wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczne działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Przy ekspozycji od II trymestru zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta matek przyjmujących inhibitory ACE należy dokładnie obserwować pod względem wystąpienia niedociśnienia. Laktacja: ograniczone – nie zalecany podczas karmienia piersią; wobec braku informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się go w tym okresie, zwłaszcza u noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa. Płodność: nie obserwowano wpływu na rozrodczość ani płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; mogą jednak wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym. W efekcie zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

Prolek – po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po 1 godzinie; okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę. Biodostępność ok. 65 do 75%. Aktywną postacią jest diacyd peryndoprylat; ok. 27% dawki w krwiobiegu stanowi aktywny peryndoprylat, poza nim powstaje 5 dalszych, nieaktywnych metabolitów. Metabolizm głównie wątrobowy – do peryndoprylatu oraz nieaktywnych metabolitów, w tym glukuronidów. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu w ciągu 3–4 godzin. Pokarm zmniejsza przemianę do peryndoprylatu, a więc biodostępność; postać z argininą podaje się rano przed posiłkiem. Zależność liniowa między dawką a stężeniem w osoczu. Dystrybucja: objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu ok. 0,2 l/kg mc. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza ok. 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, zależne od stężenia. Eliminacja: wydalanie głównie z moczem – w postaci niezmienionej, jako peryndoprylat oraz inne metabolity. Charakter dwufazowy: półokres dystrybucji ok. 5 godzin, a półokres eliminacji 25–30 godzin lub dłużej, przy czym ta faza odzwierciedla silne wiązanie z konwertazą angiotensyny. Okres półtrwania wolnej frakcji peryndoprylatu w fazie eliminacji ok. 17 godzin; stan stacjonarny w ciągu 4 dni. Szczególne grupy: eliminacja peryndoprylatu wolniejsza u osób w podeszłym wieku, w niewydolności serca oraz niewydolności nerek. Wydalanie peryndoprylatu zmniejszone w zaburzeniach czynności nerek; dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności (klirensu kreatyniny). Zalecane dawkowanie w niewydolności nerek: CC 30–60 ml/min – 2 mg erbuminy (2,5 mg soli argininowej) na dobę; CC 15–30 ml/min – 2 mg (2,5 mg) co drugi dzień; CC poniżej 15 ml/min – 2 mg (2,5 mg) w dniach dializy. Zarówno peryndopryl, jak i peryndoprylat są usuwane w czasie dializy – klirens dializacyjny 70 ml/min. Niewydolność wątroby: w marskości wątroby klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki zmniejszony o połowę, jednak ilość aktywnego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, więc dostosowanie dawki nie jest konieczne.