Pimekrolimus

Lipofilowa pochodna makrolaktamu askomycyny; inhibitor kalcyneuryny o działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym, spokrewniony z takrolimusem. Selektywnie hamuje syntezę i uwalnianie cytokin prozapalnych. Wykazuje duże powinowactwo do makrofiliny-12; po związaniu z nią hamuje zależną od wapnia fosfatazę kalcyneurynę, co prowadzi do zablokowania syntezy cytokin zapalnych w limfocytach T. Mechanizm klasy (takrolimus): wiązanie z wewnątrzkomórkowym białkiem FKBP-12 i utworzenie kompleksu z wapniem, kalmoduliną i kalcyneuryną, co hamuje aktywność kalcyneuryny, zaburza wytwarzanie limfokin (m.in. interleukiny-2) i blokuje aktywację limfocytów T, dając efekt immunosupresyjny. Cechy odróżniające od glikokortykosteroidów: w badaniach na zwierzętach nie wywołuje atrofii skóry u świń i nie działa na komórki Langerhansa w skórze gryzoni; u gryzoni z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry nie zaburza pierwotnej odpowiedzi immunologicznej ani nie wpływa na węzły chłonne; selektywne działanie ograniczone do skóry.

Atopowe zapalenie skóry o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, od 3. miesiąca życia – gdy miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów nie jest zalecane lub niemożliwe. Dotyczy to sytuacji takich jak: nietolerancja miejscowo stosowanych glikokortykosteroidów, brak reakcji na stosowane miejscowo glikokortykosteroidy oraz zmiany w obrębie twarzy i szyi, gdzie długotrwałe przerywane leczenie glikokortykosteroidami może być niewłaściwe.

Stosowany miejscowo: cienką warstwę nakłada się dwa razy na dobę na zmienioną chorobowo skórę i delikatnie wciera, aż do całkowitego wchłonięcia. Nakładany na zmienione chorobowo miejsca aż do ustąpienia objawów choroby, po czym stosowanie się przerywa. Leczenie przerywane, krótkotrwałe i nieciągłe. Miejsce podania: wszystkie obszary skóry, w tym skóra głowy, twarzy, szyi oraz powierzchnie objęte wyprzeniem, z wyjątkiem błon śluzowych. Nie stosować pod opatrunkiem okluzyjnym. Środki zmiękczające skórę można stosować bezpośrednio po nałożeniu. Stosowany jedynie w miejscach, gdzie występuje atopowe zapalenie skóry. Rozpoczęcie i czas trwania: leczenie zaczyna się po wystąpieniu pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych atopowego zapalenia skóry. W leczeniu długotrwałym stosowany po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zapobiega nawrotowi choroby. Przy braku poprawy po 6 tygodniach stosowania lub w razie zaostrzenia choroby stosowanie należy przerwać, potwierdzić rozpoznanie atopowego zapalenia skóry i rozważyć inne sposoby leczenia. Dorośli oraz dzieci i młodzież: dawkowanie i sposób podawania u niemowląt (od 3 do 23 miesięcy), dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) takie samo jak u dorosłych. Nie stosować u niemowląt poniżej 3 miesięcy życia – nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku: atopowe zapalenie skóry rzadko występuje u osób w wieku 65 lat i starszych; odmienność reakcji w tej grupie nie została oceniona z powodu niewystarczającej liczby takich pacjentów w badaniach klinicznych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne makrolaktamy Ostrożnie: - wrodzony lub nabyty brak odporności - jednoczesne leczenie wywołujące immunosupresję - miejsca potencjalnych nowotworowych lub przednowotworowych zmian skórnych - skóra zakażona wirusami (Herpes simplex, ospa wietrzna) - atopowe zapalenie skóry z nadkażeniem bakteryjnym przed jego wyleczeniem - u predysponowanych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry zwiększone ryzyko zakażenia wirusem Herpes simplex lub wyprysku opryszczkowego (ospopodobna wysypka Kaposiego) - ciężkie atopowe zapalenie skóry ze względu na zwiększone ryzyko bakteryjnych zakażeń skóry (liszajec) - kontakt z oczami i błonami śluzowymi - ekspozycja na promieniowanie słoneczne - otwarte rany lub duże powierzchnie zranionej lub uszkodzonej skóry - u pacjentów po przeszczepie oraz przewlekle intensywnie immunosupresjonowanych ryzyko chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry związane z inhibitorami kalcyneuryny - uogólnione powiększenie węzłów chłonnych bez określonej przyczyny lub ostra mononukleoza zakaźna - zespół Nethertona ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania ogólnoustrojowego - erytrodermia - nie zaleca się stosowania opatrunków okluzyjnych - ciężkie zakażenie lub zniszczenie skóry zwiększające stężenia ogólnoustrojowe

Metabolizm z udziałem wyłącznie izoenzymu CYP3A4; z uwagi na minimalne wchłanianie po podaniu miejscowym interakcje z lekami działającymi ogólnoustrojowo są mało prawdopodobne. Dopuszczalne jednoczesne podanie z antybiotykami, lekami przeciwhistaminowymi oraz glikokortykosteroidami (doustnie, donosowo lub wziewnie). Szczepienia: wobec minimalnej absorpcji ogólnoustrojowe interakcje ze szczepionkami mało prawdopodobne; w zaawansowanej chorobie zaleca się szczepienie w przerwach leczenia, a nie zaleca się nakładania na miejsce szczepienia w okresie występowania odczynów miejscowych. Metabolizm cząsteczki zachodzi w wątrobie przez izoenzymy podrodziny CYP3A, z wiązaniem z białkami osocza w ok. 74–87%.

Miejscowe stosowanie pimekrolimusu wiąże się przede wszystkim z reakcjami w miejscu aplikacji; do najczęstszych zdarzeń niepożądanych należały odczyny w miejscu zastosowania. Najczęstsze to uczucie pieczenia, podrażnienie, świąd, rumień oraz zakażenia skóry w miejscu zastosowania. Te reakcje występowały zwykle na początku leczenia, miały łagodny/umiarkowany przebieg i były krótkotrwałe. W obrębie zaburzeń ogólnych i stanów w miejscu podania uczucie pieczenia w miejscu zastosowania występuje bardzo często, natomiast odczyny w miejscu zastosowania – podrażnienie, świąd i rumień – często. Niezbyt często obserwowano zaburzenia skóry w miejscu zastosowania, takie jak wysypka, ból, parestezje, łuszczenie się, suchość, obrzęk i nasilenie atopowego zapalenia skóry. W zakresie skóry i tkanki podskórnej często występują zakażenia skóry (zapalenie mieszków włosowych). Niezbyt często notowano czyrak, liszajec, opryszczkę zwykłą, półpasiec, zapalenie opryszczkowe skóry (wyprysk opryszczkowy), brodawczak skóry oraz pogorszenie stanu. Rzadko opisywano alergiczne odczyny skórne (np. wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) oraz zmianę zabarwienia skóry (np. hipopigmentacja, hiperpigmentacja). W obrębie zakażeń niezbyt często stwierdzano mięczaka zakaźnego. Bardzo rzadko dochodzi do reakcji anafilaktycznych, w tym ciężkich stanów. Rzadko, w większości przypadków w krótkim czasie po przyjęciu alkoholu, występuje nietolerancja alkoholu z uderzeniami gorąca, wysypką, uczuciem pieczenia, świądem lub obrzękiem. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów stosujących pimekrolimus w postaci kremu odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skóry, chłoniaków innych typów i raka skóry. Zgłaszano również przypadki powiększenia węzłów chłonnych, jednakże związek przyczynowo-skutkowy nie jest ustalony.

Ciąża: dane u ludzi ograniczone lub brak. W badaniach na zwierzętach podanie na skórę nie ujawniło szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu, natomiast po podaniu doustnym stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję. Wchłanianie po podaniu miejscowym jest niewielkie, dlatego potencjalne ryzyko dla ludzi uznaje się za ograniczone. Mimo to nie należy stosować w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie badano przenikania do mleka u zwierząt po podaniu miejscowym ani stosowania u kobiet karmiących; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego po podaniu miejscowym. Ze względu na minimalne wchłanianie po podaniu miejscowym ryzyko dla ludzi jest ograniczone. Dopuszczalne u karmiących piersią, jednak nie należy nakładać na piersi, aby zapobiec niezamierzonemu połknięciu przez noworodka.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie ogólnoustrojowe minimalne i bez kumulacji przy stosowaniu na skórę. Ze względu na selektywne działanie na skórę stężenie we krwi po zastosowaniu miejscowym jest bardzo małe. Stężenia we krwi po podaniu na skórę u dorosłych: stężenie we krwi <0,5 ng/ml w 77,5% przypadków, a <1 ng/ml w 99,8% wszystkich prób; największe stężenie u jednego pacjenta 1,4 ng/ml. Przy leczeniu do 1 roku w 98% przypadków stężenie <0,5 ng/ml, a u żadnego pacjenta nie stwierdzono zwiększenia stężenia we krwi w czasie 12-miesięcznego leczenia. Wartości AUC(0–12h) od 2,5 do 11,4 ng×h/ml. U dzieci: stężenia we krwi małe, bez względu na powierzchnię leczonej skóry lub czas trwania leczenia. Zakres wartości podobny jak u dorosłych. Około 60% wartości stężeń <0,5 ng/ml, a 97% we wszystkich próbach <2 ng/ml. AUC(0–12h) u dzieci od 5,4 do 18,8 ng×h/ml, przy czym zakresy AUC przy zajęciu <40% powierzchni ciała były porównywalne z zakresami przy zajęciu ≥40% powierzchni ciała. Po podaniu doustnym: wchłaniany z przewodu pokarmowego, w ok. 74–87% wiązany z białkami osocza. Metabolizm: w badaniach na zwierzętach i in vitro nie wykazano metabolizmu w skórze. Nie zaobserwowano metabolizmu w skórze człowieka in vitro. Metabolizm wątrobowy z udziałem podrodziny izoenzymów CYP3A cytochromu P450. Po jednorazowym podaniu doustnym we krwi występuje głównie w postaci niezmienionej. Obecne też liczne, mniej istotne metabolity o umiarkowanej polarności, prawdopodobnie produkty O-demetylacji i utleniania. Eliminacja: około 78% pojedynczej dawki wydalane z kałem w postaci metabolitów, a mniej niż 1% jako niezmieniony pimekrolimus. Z moczem wydalana jedynie mała część dawki (2,5%). Nie wykryto substancji macierzystej w moczu.