Pirfenidon

Lek immunosupresyjny (inne leki immunosupresyjne); kod ATC L04AX05. Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Dostępne dane wskazują na działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne – wykazane w różnych układach in vitro oraz w zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Działanie przeciwzapalne: w idiopatycznym włóknieniu płuc, w którego patogenezie uczestniczą prozapalne cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β), pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. Działanie antyfibrotyczne: zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz nasiloną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) u osób dorosłych.

Droga podania: doustnie; tabletki/kapsułki połykać w całości, popijając wodą, przyjmować z pokarmem, co zmniejsza ryzyko nudności i zawrotów głowy. Dorośli – okres stopniowego zwiększania dawki (14 dni): od 1. do 7. dnia 267 mg trzy razy na dobę (801 mg/dobę); od 8. do 14. dnia 534 mg trzy razy na dobę (1602 mg/dobę); od 15. dnia 801 mg trzy razy na dobę (2403 mg/dobę). Leczenie podtrzymujące: 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg/dobę. Nie zaleca się dawek większych niż 2403 mg/dobę. Wznowienie po przerwie: po przerwaniu leczenia na ≥14 kolejnych dni ponowne rozpoczęcie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki; przy przerwie krótszej niż 14 kolejnych dni można przywrócić uprzednio stosowaną dawkę dobową bez okresu ustalania dawki. Modyfikacja dawki – zaburzenia żołądkowo-jelitowe: przy nietolerancji z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego przypomnieć o przyjmowaniu z pokarmem. Gdy objawy nie ustępują, dawkę można zmniejszyć do 267–534 mg dwa do trzech razy na dobę z pokarmem, z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej zależnie od tolerancji. Przy utrzymywaniu się objawów można przerwać leczenie na jeden do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią. Modyfikacja dawki – nadwrażliwość na światło lub wysypka: przy nasileniu łagodnym do umiarkowanego przypomnieć o stosowaniu filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikaniu ekspozycji na słońce, a dawkę można zmniejszyć do 801 mg/dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, przerwać stosowanie na 15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej tak jak w okresie stopniowego zwiększania. Przy reakcjach ciężkich: przerwać leczenie i konsultacja z lekarzem, a po ustąpieniu wysypki ponowne wprowadzenie pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej. Modyfikacja dawki – czynność wątroby: przy istotnym zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT, ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, dostosować dawkę lub przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów: u osób w wieku 65 lat i starszych dostosowanie dawki nie jest konieczne. W zaburzeniach czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B wg Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak ze względu na możliwe podwyższenie stężenia w osoczu należy zachować ostrożność. W łagodnych zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne; w umiarkowanych (klirens kreatyniny 30–50 mL/min) należy zachować ostrożność. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc.

Bezwzględne przeciwwskazania: - obrzęk naczynioruchowy podczas wcześniejszego stosowania pirfenidonu - nadwrażliwość związana z wcześniejszym stosowaniem pirfenidonu w wywiadzie - jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii - przebyty w trakcie leczenia zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS Ostrożnie: - wcześniej istniejące zaburzenia czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji - jednoczesne stosowanie znanego inhibitora CYP1A2 z uwagi na ryzyko toksyczności - ekspozycja na światło słoneczne, w tym w solarium, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło - jednoczesne stosowanie innych produktów wywołujących nadwrażliwość na światło - skłonność do hiponatremii wymagająca regularnego kontrolowania parametrów laboratoryjnych - skłonność do utraty masy ciała wymagająca kontroli i zwiększenia podaży kalorii, gdy jest klinicznie istotna - zawroty głowy wpływające na zdolność wykonywania czynności wymagających czujności lub koordynacji ruchowej - zmęczenie wpływające na zdolność wykonywania czynności wymagających czujności lub koordynacji ruchowej - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i podstawa interakcji: ok. 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a mniejszy udział mają CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1; stąd znaczenie inhibitorów i induktorów tych izoenzymów. Inhibitory CYP1A2: jednoczesne podanie z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2, hamującym także CYP2C9, 2C19 i 2D6) zwiększa czterokrotnie ekspozycję na pirfenidon u osób niepalących – skojarzenie jest przeciwwskazane. Fluwoksaminę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia i unikać jej w trakcie ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Należy również unikać innych leków będących inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i co najmniej jednego z pozostałych izoenzymów uczestniczących w metabolizmie (CYP2C9, 2C19, 2D6). Silne selektywne inhibitory CYP1A2: silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli takiego skojarzenia nie można uniknąć, dawkę pirfenidonu zmniejsza się do 801 mg/dobę (267 mg trzy razy na dobę), monitorując działania niepożądane, a w razie potrzeby przerywając leczenie. Umiarkowane inhibitory CYP1A2: cyprofloksacyna 750 mg zwiększa ekspozycję na pirfenidon o 81% – przy dawce 750 mg dwa razy na dobę dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg/dobę (534 mg trzy razy na dobę). Ostrożność zalecana także przy cyprofloksacynie w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Ostrożnie stosować z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem). Skojarzenia inhibitorów wielu izoenzymów: szczególna ostrożność przy łączeniu inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami innych izoenzymów metabolizujących pirfenidon – CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna). Sok grejpfrutowy: hamuje CYP1A2, dlatego należy go unikać w czasie leczenia. Induktory CYP1A2 i palenie tytoniu: palenie tytoniu jest induktorem CYP1A2 – ekspozycja na pirfenidon u palaczy wynosi 50% wartości u niepalących, ponieważ palenie pobudza enzymy wątrobowe, zwiększając klirens i zmniejszając ekspozycję. Należy unikać silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia, i zachęcać do jego zaprzestania przed leczeniem i w jego trakcie. Umiarkowanie silne induktory CYP1A2 (np. omeprazol) mogą teoretycznie zmniejszać stężenie pirfenidonu w osoczu. Silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów metabolizujących pirfenidon (np. ryfampicyna) mogą znacznie obniżać jego stężenie w osoczu – należy ich unikać, gdy to możliwe.

Najczęstsze: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2% placebo); wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%); biegunka (18,8% w porównaniu z 14,4%); zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%); niestrawność (16,1% w porównaniu z 5,0%); zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%); ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%); reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%). Zakażenia. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; często: zakażenie układu moczowego. Krew i układ chłonny. Niezbyt często: agranulocytoza. Układ immunologiczny. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy; częstość nieznana: anafilaksja. Metabolizm i odżywianie. Bardzo często: zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu; niezbyt często: hiponatremia. Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność. Układ nerwowy. Bardzo często: ból głowy; zawroty głowy; często: senność; zaburzenia smaku, letarg. Zaburzenia naczyniowe. Często: uderzenia gorąca. Układ oddechowy. Bardzo często: duszność, kaszel; często: kaszel z odkrztuszaniem. Żołądek i jelita. Bardzo często: niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie; często: rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia. Wątroba i drogi żółciowe. Często: zwiększenie aktywności AlAT, AspAT oraz gamma-glutamylotransferazy; niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT; polekowe uszkodzenie wątroby. W nadzorze porejestracyjnym: przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zgłoszenia przypadków zakończonych zgonem. Skóra i tkanka podskórna. Bardzo często: wysypka; często: reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Układ mięśniowo-szkieletowy. Bardzo często: bóle stawów; często: bóle mięśni. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie; często: osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej. Urazy. Często: oparzenie słoneczne. Zmniejszenie apetytu: w podstawowych badaniach klinicznych przypadki zmniejszonego apetytu były łatwe do opanowania i na ogół nie wiązały się z istotnymi następstwami; niezbyt często wiązało się ze znaczną utratą masy ciała i wymagało interwencji lekarskiej. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów z IPF z zaawansowaną chorobą jest zgodny z profilem ustalonym u pacjentów z IPF z niezaawansowaną chorobą.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym. Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1000 mg/kg mc. na dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów. Ze względów ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia w mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność.

Może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; zaleca się zachowanie ostrożności w razie wystąpienia tych objawów.

Wchłanianie: pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania i obniża Cmax; podanie w postaci kapsułek z pokarmem znacznie zmniejsza Cmax (o 50%) przy mniejszym wpływie na AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Po posiłku wartość AUC wynosi w przybliżeniu 80–85% wartości obserwowanej na czczo. Zmniejszenie Cmax w przypadku tabletek jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla kapsułek (o 50%). Spożycie posiłku wiąże się ze zmniejszoną częstością nudności i zawrotów głowy, dlatego zaleca się podawanie z pokarmem. Bezwzględnej dostępności biologicznej u ludzi nie określono. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza, głównie albuminami; w stężeniach 1–100 μg/mL całkowite średnie wiązanie wynosi 50–58%. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 70 L, co wskazuje na niewielką dystrybucję tkankową. Metabolizm: ok. 70–80% metabolizowane przez CYP1A2, w mniejszym stopniu przez CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Główny metabolit, 5-karboksy-pirfenidon, wykazuje in vitro pewną farmakologicznie znaczącą aktywność w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia osoczowe u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, co może mieć znaczenie kliniczne przy umiarkowanych zaburzeniach nerek ze zwiększoną ekspozycją na ten metabolit. Eliminacja: klirens po podaniu doustnym wydaje się mało wysycony; średni klirens zmniejszał się o ok. 25% przy dawkach większych niż 801 mg trzy razy na dobę. Średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 2,4 godziny. Ok. 80% dawki doustnej wydala się z moczem w ciągu 24 h; przeważa metabolit 5-karboksy-pirfenidon (>95% odzyskanego), a mniej niż 1% w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B Child-Pugh) stwierdzono średnio 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po dawce pojedynczej 801 mg. Przy zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych zalecana ostrożność i ścisła obserwacja pod kątem toksyczności, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora CYP1A2. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby i krańcowej niewydolności wątroby stosowanie jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek: nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami od łagodnych do ciężkich w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie, przy czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego. Przy łagodnych zaburzeniach nie jest konieczne dostosowanie dawki; przy umiarkowanych – ostrożność. W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) lub krańcowej niewydolności wymagającej dializoterapii stosowanie jest przeciwwskazane. Inne: brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na farmakokinetykę.