Pirtobrutynib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC L01EL05. Pirtobrutynib to odwracalny, niekowalencyjny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). BTK jest białkiem sygnałowym receptora antygenowego limfocytów B (BCR) oraz szlaków receptorowych cytokin. W limfocytach B sygnalizacja przez BTK aktywuje szlaki niezbędne do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji tych komórek; pirtobrutynib wiąże się z BTK typu dzikiego oraz z BTK z mutacją C481, hamując aktywność enzymu.

Monoterapia dorosłych. Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z komórek płaszcza (MCL) po wcześniejszym leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Nawrotowa lub oporna na leczenie przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) po wcześniejszym leczeniu inhibitorem BTK.

Terapię powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dorośli: 200 mg pirtobrutynibu raz na dobę. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki: podawanie należy przerwać w razie objawów toksyczności – do czasu ich zmniejszenia do stopnia 1 lub poziomu wyjściowego – w przypadku: neutropenii stopnia 3 z gorączką i (lub) zakażeniem; neutropenii stopnia 4 trwającej co najmniej 7 dni; trombocytopenii stopnia 3 z krwawieniem; trombocytopenii stopnia 4; niehematologicznych objawów toksyczności stopnia 3 lub 4. Bezobjawowej limfocytozy nie uznaje się za działanie niepożądane i nie stanowi ona powodu do przerwania leczenia. Pominięcie dawki: gdy od pominięcia upłynęło ponad 12 godzin, kolejną dawkę przyjmuje się w wyznaczonym terminie wg schematu, bez dawki dodatkowej. Po wymiotach nie przyjmuje się dawki dodatkowej – leczenie kontynuuje się kolejną dawką wg dotychczasowego schematu. Podeszły wiek: modyfikacja dawki ze względu na wiek nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawki nie jest konieczna w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach. Brak danych u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest konieczna w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach. Dzieci i młodzież: nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa poniżej 18 lat; brak danych. Sposób podania: doustnie; tabletki połyka się w całości, popijając wodą, bez żucia, rozgniatania ani dzielenia. Przyjmowanie niezależnie od posiłków. Dawki mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pirtobrutynib Ostrożnie: - ryzyko ciężkich zakażeń, w tym śmiertelnych (zapalenie płuc, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, COVID-19, posocznica) - zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych – rozważyć profilaktyczną antybiotykoterapię - incydenty krwawienia, w tym śmiertelne oraz poważne krwotoki co najmniej stopnia 3 (z przewodu pokarmowego, wewnątrzczaszkowe) - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych zwiększające ryzyko krwotoku - okres okołozabiegowy – rozważyć wstrzymanie na 3–5 dni przed i po zabiegu chirurgicznym - cytopenie stopnia 3 lub 4 (neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia) - migotanie i trzepotanie przedsionków, zwłaszcza przy migotaniu przedsionków lub licznych współistniejących chorobach układu krążenia w wywiadzie - inne pierwotne nowotwory złośliwe, najczęściej nieczerniakowe nowotwory skóry - zespół rozpadu guza, zwłaszcza przy dużej masie guza przed leczeniem - ciąża ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na płód - rzadkie dziedziczne nietolerancje galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizowany głównie przez CYP3A4 oraz UGT1A8 i UGT1A9. Wpływ innych leków na pirtobrutynib: silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększa AUC o 48% bez zmiany C max – wzrost nieistotny klinicznie, bez konieczności modyfikacji dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A. Silne induktory CYP3A (ryfampicyna) zmniejszają AUC i C max odpowiednio o 71% i 42%; mimo że spadek ten uznaje się za nieistotny klinicznie, w miarę możliwości należy unikać silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory pompy protonowej (omeprazol) nie wpływają istotnie klinicznie na farmakokinetykę pirtobrutynibu. Wpływ pirtobrutynibu na inne leki (wzrost stężeń osoczowych): jako umiarkowany inhibitor CYP2C8 zwiększa AUC i C max repaglinidu o 130% i 98%; ostrożnie z substratami CYP2C8 (dasabuwir, seleksypag, rozyglitazon, pioglitazon, montelukast), których stężenia mogą wzrosnąć. Jako umiarkowany inhibitor BCRP zwiększa AUC i C max rozuwastatyny o 140% i 146%; ostrożnie z substratami BCRP z uwagi na możliwy wzrost ich stężeń. Przy substratach BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (metotreksat w wysokich dawkach, mitoksantron) należy rozważyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Jako słaby inhibitor P-gp zwiększa AUC i C max digoksyny o 35% i 55%, może więc podnosić stężenia substratów P-gp. Przy substratach P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (eteksylan dabigatranu, digoksyna) należy rozważyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Jako słaby inhibitor CYP2C19 zwiększa AUC i C max omeprazolu o 56% i 49%, może więc podnosić stężenia substratów CYP2C19. Przy substratach CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym (fenobarbital, mefenytoina) należy rozważyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Jako słaby inhibitor CYP3A zwiększa AUC i C max midazolamu podawanego doustnie o 70% i 58%, bez istotnego klinicznie wpływu na midazolam podawany dożylnie. Może podnosić stężenia substratów CYP3A; przy substratach o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, midazolam, takrolimus) należy rozważyć ścisłe monitorowanie kliniczne.

Bardzo często: neutropenia (27,7%); niedokrwistość (20,7%); trombocytopenia (16,8%); zmęczenie (26,2%); obrzęki obwodowe (11,6%); biegunka (23,8%); nudności (16,7%); ból brzucha (10,4%); wysypka (18,4%); krwotok (20,3%); wylewy podskórne – siniaki (19,7%); stłuczenie (17,8%); zapalenie płuc (13,8%); zakażenie górnych dróg oddechowych (10,1%); ból głowy (12,6%); ból stawów (14,6%). Często: zakażenie dróg moczowych (9,9%); limfocytoza (6,4%); migotanie/trzepotanie przedsionków (3,8%); krwawienie z nosa (5,2%); krwiomocz (4,5%); krwiak (1,7%); krwotok spojówkowy (1,7%). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – częstość nieznana. Ciężkie (stopnia ≥3): neutropenia (23,9%); niedokrwistość (11,2%); trombocytopenia (9,7%); zapalenie płuc (9,0%). Do zgonu prowadziły: zapalenie płuc; krwotok oraz zakażenie dróg moczowych. Do zmniejszenia dawki najczęściej prowadziły: neutropenia; wysypka; biegunka; zmęczenie; trombocytopenia, a do przerwania leczenia: neutropenia; niedokrwistość; zapalenie płuc; trombocytopenia oraz wysypka.

Przeciwwskazany w ciąży. Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie badań na zwierzętach oraz genotoksyczności pirtobrutynib podany kobiecie ciężarnej może działać szkodliwie na płód. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 5 tygodni po ostatniej dawce. U mężczyzn zaleca się skuteczną antykoncepcję i unikanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy pirtobrutynib przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i utrzymać przerwę do tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszane w trakcie leczenia zmęczenie, zawroty głowy i osłabienie należy uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Eliminacja głównie w mechanizmie metabolizmu wątrobowego; usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Metabolizowany do kilku nieaktywnych metabolitów przez CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Modyfikacje CYP3A nie mają znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję. Wpływ na enzymy: hamuje CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4 in vitro, a w stopniu minimalnym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 lub CYP2D6 w stężeniu 60 µM. Indukuje CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 i CYP2B6 in vitro. Hamuje UGT1A1 in vitro w stopniu minimalnym (IC50 = 18 µM). Transportery: substrat P-gp i BCRP (in vitro). Inhibitor P-gp i BCRP in vitro; w badaniach klinicznych wpływał na FK digoksyny (substrat P-gp) oraz rozuwastatyny (substrat BCRP). Eliminacja i okres półtrwania: średni pozorny klirens 2,05 l/h, efektywny okres półtrwania ok. 19,9 h. Po pojedynczej dawce znakowanej 200 mg 37% odzyskano w kale (18% w postaci niezmienionej), a 57% w moczu (10% w postaci niezmienionej). Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym dawki 200 mg wynosi 85,5% u zdrowych osób. Mediana tmax ok. 2 h. Wchłanianie niezależne od pH. Posiłek wysokokaloryczny o dużej zawartości tłuszczu zmniejsza Cmax o 23% i wydłuża tmax o 1 h, bez wpływu na AUC. Może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym 34,2 l. Wiązanie z białkami osocza 96%, niezależne od stężenia; takie samo u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stosunek stężeń krew/osocze 0,79. Stan równowagi: osiągany w ciągu 5 dni podawania raz na dobę; współczynnik akumulacji po 200 mg wynosi 1,63. Wzrost stężenia osoczowego w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. Czynniki modyfikujące FK: masa ciała, stężenie albuminy w surowicy i bezwzględna wartość eGFR – wzrost masy z 70 do 120 kg zwiększa klirens o 24%, spadek eGFR z 90 do 30 ml/min zmniejsza klirens o 16%, a spadek albuminy z 40 do 30 g/l zwiększa klirens o 21%. Same te czynniki raczej nie powodują znaczących zmian FK i nie wymagają modyfikacji dawki. Wiek (22–95 lat), rasa, płeć i masa ciała (35,7–152 kg) nie mają znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60 do <90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR 30 do <60 ml/min) zaburzeniami klirens niższy o 16–27%, z ekspozycją wyższą odpowiednio o 16–19% i o 28–36% względem prawidłowej czynności nerek. W ciężkich zaburzeniach (eGFR 15 do <30 ml/min) pozorny klirens niższy o 35%, AUC0-inf wyższe o 62%, a Cmax niższe o 7%. Brak badań u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic FK przy jakimkolwiek stopniu zaburzeń (klasa A, B, C wg Childa-Pugha, dowolne stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AST). W klasie A wartości AUC i Cmax podobne jak przy prawidłowej czynności; w klasie B AUC niższe o 15% przy zbliżonym Cmax; w klasie C AUC niższe o 21%, a Cmax niższe o 24%. Frakcja niezwiązana rośnie wraz z nasileniem zaburzeń, lecz po korekcie względem frakcji niezwiązanej nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na niezwiązany pirtobrutynib. Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki poniżej 18. roku życia.