Pirydostygmina

Parasympatykomimetyk; czwartorzędowy związek amoniowy, odwracalny inhibitor cholinoesterazy o działaniu zbliżonym do neostygminy, lecz o wolniejszym początku i dłuższym czasie działania; podawany w postaci bromku. Hamuje enzym cholinoesterazę inaktywujący acetylocholinę, wydłużając jej działanie w szczelinie synaptycznej. Zwiększa stężenie acetylocholiny w obrębie płytki nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych. Ułatwia przewodzenie impulsów w płytce nerwowo-mięśniowej; wywołuje zwężenie źrenic, bradykardię, wzrost napięcia mięśni szkieletowych i mięśniówki jelit, skurcz oskrzeli i moczowodów oraz nasilenie wydzielania gruczołów ślinowych i potowych. Wywiera też bezpośrednie działanie cholinomimetyczne na mięśnie szkieletowe, zwiększając siłę mięśniową i nasilając reakcję na powtarzaną stymulację nerwu. Początek i czas działania: działa znacznie dłużej niż neostygmina, choć jego efekt pojawia się nieco później – po 30–60 min od podania doustnego. Słabsze działanie muskarynowe niż neostygmina, przez co zwykle lepiej tolerowany u chorych na miastenię. Penetracja do OUN: słaba. W dawkach nietoksycznych nie przechodzi przez barierę krew-mózg.

Miastenia (myasthenia gravis) – u dorosłych, młodzieży i dzieci. Porażenna niedrożność jelit; pooperacyjne zatrzymanie moczu.

Ogólnie: dawkę ustala się indywidualnie na podstawie nasilenia choroby i odpowiedzi na leczenie, a zalecenia mają jedynie charakter orientacyjny. Miastenia – dorośli i dzieci >12 lat: doustnie 30–180 mg kilka razy na dobę, w okresach wymagających możliwie największej siły fizycznej (np. przed wstaniem z łóżka, przed posiłkami). Działanie utrzymuje się zwykle 3–4 godziny od zażycia, a przyjęte przed spoczynkiem nocnym – około 6 godzin. Całkowita dawka dobowa zwykle od 120 mg do 1200 mg, choć niekiedy konieczne są dawki większe, zgodnie ze schematem ustalania dawki. Wg innego ujęcia dobowo 120–720 mg w dwóch do czterech dawkach podzielonych, przy czym pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 180 mg ani być niższa niż 60 mg. Miastenia – dzieci: dawka początkowa 30 mg (dzieci <6 lat) lub 60 mg (dzieci 6–12 lat) na dobę. Zwiększanie stopniowe o 15–30 mg na dobę aż do uzyskania optymalnej reakcji na leczenie. Dawka podtrzymująca zwykle 30–360 mg na dobę. Młodzież: brak szczegółowych badań ustalania dawki – dawkowanie opiera się na nasileniu choroby, ze starannym uwzględnieniem zaleceń dla dzieci i dorosłych. Porażenna niedrożność jelit i pooperacyjne zatrzymanie moczu – dorośli i dzieci >12 lat: doustnie zwykle 60–240 mg na dobę; dzieci <12 lat: doustnie zwykle 15–60 mg na dobę, przy czym częstość dawkowania może być różna w zależności od potrzeby pacjenta. Zaburzenia czynności nerek: wydalana głównie z moczem w postaci niezmienionej, dlatego mogą być konieczne mniejsze dawki, ustalane do uzyskania pożądanego działania. Zaburzenia czynności wątroby: brak specjalnych zaleceń. Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Po tymektomii: możliwe zmniejszenie wymaganej dawki. Sposób podania: doustnie, popijając wodą (pół lub pełna szklanka wody).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na bromki - niedrożność mechaniczna przewodu pokarmowego lub układu moczowego Ostrożnie: - obturacyjne choroby układu oddechowego, takie jak astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) - zaburzenia rytmu serca, takie jak bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy - niedawno stwierdzona niedrożność naczyń wieńcowych - zawał mięśnia sercowego, niewyrównana niewydolność serca - niedociśnienie tętnicze - wagotonia - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy - stan po operacji przewodu pokarmowego - padaczka - choroba Parkinsona - nadczynność tarczycy - zaburzenia czynności nerek - wiek podeszły ze zwiększoną podatnością na zaburzenia rytmu serca

Glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne: jednoczesne stosowanie z lekami immunosupresyjnymi lub kortykosteroidami może zmniejszać zapotrzebowanie na pirydostygminę; jednak dodanie glikokortykosteroidów może początkowo nasilić objawy miastenii. Po tymektomii zapotrzebowanie na pirydostygminę może być zmniejszone. Metyloceluloza: metyloceluloza oraz leki zawierające ją jako substancję pomocniczą mogą hamować wchłanianie pirydostygminy. Leki antymuskarynowe/antycholinergiczne: atropina i hioscyna (skopolamina) znoszą muskarynowe działanie pirydostygminy; wywołane przez nie osłabienie motoryki przewodu pokarmowego może zaburzać wchłanianie pirydostygminy. Leki zwiotczające mięśnie: pirydostygmina znosi działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających (np. pankuronium, wekuronium); może natomiast wydłużać działanie depolaryzujących leków zwiotczających (np. suksametonium). Inne: antybiotyki aminoglikozydowe (np. neomycyna, kanamycyna), środki znieczulające miejscowo oraz niektóre środki do znieczulenia ogólnego, leki przeciwarytmiczne i inne leki zakłócające przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mogą wchodzić w interakcje z pirydostygminą. DEET: należy unikać jednoczesnego stosowania pirydostygminy i zewnętrznego nakładania N,N-dietylo-m-toluamidu (DEET) na dużą powierzchnię, ponieważ pirydostygmina może zwiększać toksyczność DEET.

Jako lek cholinergiczny wpływa niekorzystnie na czynność autonomicznego układu nerwowego. Efekty muskarynowe występują rzadziej niż przy leczeniu neostygminą. Objawy muskarynowe: wymioty, biegunka, skurcze brzucha, wzmożona perystaltyka, zwiększone wydzielanie śluzu oskrzelowego i śliny, bradykardia oraz zwężenie źrenic. Działanie nikotynowe: skurcze mięśni, drżenie pęczkowe oraz osłabienie siły mięśni. Zaburzenia układu immunologicznego – częstość nieznana: nadwrażliwość na lek. Zaburzenia psychiczne: przy współistniejących organicznych zmianach w mózgu mogą wystąpić objawy psychopatologiczne, a nawet psychoza, a istniejące objawy mogą się nasilić. Zaburzenia układu nerwowego – częstość nieznana: omdlenie. Zaburzenia oka – częstość nieznana: zwężenie źrenic, wzmożone łzawienie, zaburzenia akomodacji (np. niewyraźne widzenie). Zaburzenia serca – częstość nieznana: zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy), dławica Prinzmetala. Zaburzenia naczyniowe – częstość nieznana: nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego – częstość nieznana: wzmożone wydzielanie śluzu oskrzelowego z towarzyszącym skurczem oskrzeli; u osób z astmą mogą wystąpić problemy z oddychaniem. U pacjentów z POChP, oprócz zwiększonego wydzielania oskrzelowego, może wystąpić obturacja płuc. Zaburzenia żołądka i jelit – częstość nieznana: nudności, wymioty, biegunka, nadmierna motoryka przewodu pokarmowego, nadmierne wydzielanie śliny, objawy brzuszne (dyskomfort, ból, skurcze). Zaburzenia skóry – rzadko: wysypka (zwykle ustępuje wkrótce po odstawieniu; leków zawierających bromki nie należy ponownie stosować). Częstość nieznana: nadmierna potliwość, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – częstość nieznana: nasilenie osłabienia siły mięśni, drżenie pęczkowe, drżenie, skurcze mięśni lub hipotonia mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – częstość nieznana: nagłe parcie na mocz. Zależność od dawki: przy dawkach doustnych większych niż 150–200 mg na dobę mogą wystąpić pocenie się, ślinotok, łzawienie, zwiększone wydzielanie oskrzelowe, nudności, wymioty, biegunka, skurcze brzucha, parcie na mocz, drżenia mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni lub zaburzenia akomodacji wzroku. Po większych dawkach (500–600 mg na dobę doustnie) mogą wystąpić w szczególności bradykardia, niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe i niedociśnienie. Wymienione objawy mogą być również oznaką przedawkowania lub przełomu cholinergicznego, dlatego należy wyjaśnić ich przyczynę. Staw: po kilku latach doustnego stosowania opisano epizody obustronnych bólów stawów i przeczulicy w obrębie bioder, kolan, palców stóp i barków, ustępujące po odstawieniu, z dodatnim wynikiem ponownej prowokacji. Psychoza: pooperacyjną psychozę u pacjenta z miastenią otrzymującego duże dawki wiązano z zatruciem bromkiem, choć rozpoznanie to zakwestionowano.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nie zostało ustalone; brak wystarczających danych dotyczących stosowania w okresie ciąży. Dotychczasowe doświadczenia u pacjentek w ciąży z miastenią nie wykazały niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży. U 20% noworodków matek stosujących inhibitory esterazy cholinowej po urodzeniu obserwuje się przemijające osłabienie siły mięśniowej. Dopuszczalne w ciąży wyłącznie w ściśle określonych przypadkach, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Pirydostygmina przechodzi przez barierę łożyskową, dlatego należy unikać zbyt dużych dawek oraz kontrolować stan noworodka pod kątem możliwych działań niepożądanych. Ze względu na zmienne nasilenie miastenii u kobiet w ciąży należy szczególnie zwracać uwagę, by nie doprowadzić do przełomu cholinergicznego w wyniku przedawkowania. Droga podania a ryzyko porodu przedwczesnego: dożylne podanie inhibitorów cholinoesterazy w czasie ciąży może wywołać przedwczesny poród, z ryzykiem przedwczesnych skurczów, szczególnie przy stosowaniu pod koniec ciąży. Nie wiadomo, czy takie ryzyko istnieje przy podaniu doustnym. Dane niekliniczne: badania na królikach i szczurach nie wykazały działania teratogennego, lecz stwierdzono wpływ embriotoksyczny i fetotoksyczny po dawkach toksycznych dla matki. Laktacja: ograniczone – bezpieczeństwo nie zostało ustalone. Pirydostygmina przenika do mleka matki jedynie w nieistotnych ilościach; mimo to należy zwrócić uwagę na potencjalne działanie u karmionego piersią niemowlęcia. Wykrywano ją w niskich stężeniach w osoczu noworodków/dzieci karmionych piersią, a na podstawie bardzo ograniczonej liczby przypadków nie zaobserwowano wpływu na dziecko. W razie konieczności leczenia niemowlę powinno być monitorowane pod kątem możliwych skutków działania leku lub należy przerwać karmienie piersią. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic.

Wywoływane przez pirydostygminę zwężenie źrenic oraz zaburzenia akomodacji mogą osłabiać ostrość widzenia, a w konsekwencji zdolność reagowania oraz zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; te same zaburzenia mogą wynikać także z nieodpowiedniego leczenia miastenii. Jeśli choroba podstawowa nie ulegnie wystarczającej poprawie lub jeśli wystąpią efekty cholinergiczne po względnym przedawkowaniu, zdolność do aktywnego uczestniczenia w ruchu drogowym lub obsługi maszyn może być zaburzona.

Wchłanianie: po podaniu doustnym słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, w około 22-25%; tempo i zakres wchłaniania wykazują znaczne różnice międzyosobnicze. Bezwzględna biodostępność doustna jest mała i zmienna – po dawkach dobowych 120 mg, 120-370 mg i 180-1440 mg wynosiła odpowiednio 7,6%, 18,9% oraz 3-4%, z Cmax odpowiednio 40-80 μg/l, 20-100 μg/l i 180 μg/l oraz tmax odpowiednio 3-4 godz., 1,5-6 godz. i 1,5 godz. Tę małą i bardzo zmienną biodostępność przypisuje się niewielkiej szybkości wchłaniania. U pacjentów z miastenią biodostępność po podaniu doustnym może zmniejszyć się do 3,3%. Początek działania po podaniu doustnym w ciągu 30-60 min, maksimum po 1-2 godz., czas trwania 3-6 godz. Dystrybucja: nie wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym: 1,03-1,43 l/kg u osób zdrowych, 1,76 l/kg u pacjentów z miastenią i 0,53-1,1 l/kg po operacji. Przenika przez łożysko, a do mleka kobiecego dystrybuowane są bardzo małe ilości. Słabo penetruje do OUN. Metabolizm: metabolizowana w niewielkim zakresie; hydrolizowana przez cholinoesterazy osoczowe; głównym metabolitem jest produkt hydrolizy 3-hydroksy-N-metylo-pirydynium. Metabolizowana także w wątrobie. Eliminacja: głównie nerkowa. Po podaniu dożylnym wydalana głównie przez nerki (75-90%) jako niezmieniony związek macierzysty i nieaktywne metabolity w stosunku około 4:1. Po podaniu doustnym 5-15% dawki wydalane jest przez nerki w sposób zależny od dawki w postaci niezmienionej, co odzwierciedla słabe wchłanianie. Całkowity klirens osoczowy szybki: 0,65 l/godz./kg u osób zdrowych, 0,29-1,0 l/godz./kg u pacjentów z miastenią oraz 0,52-0,98 l/godz./kg u pacjentów po operacji. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu dożylnym: 1,51-1,74 godz. u zdrowych ochotników, 1,05 godz. u pacjentów z miastenią i 0,38-1,86 godz. u osób po operacji; po podaniu doustnym 3-4 godz. Czynność nerek: około 75% klirensu osoczowego zależy od czynności nerek. Podczas stosowania do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej kinetyka nie różniła się istotnie po przeszczepieniu nerki w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, natomiast u pacjentów bez nerek okres półtrwania w fazie eliminacji był istotnie wydłużony, a klirens osoczowy istotnie zmniejszony.