Piwmecylinam

Penicylina o rozszerzonym spektrum; antybiotyk doustny, stanowiący prekursor czynnego antybiotyku piwmecylinamu. Wykazuje aktywność przeciwbakteryjną mecylinamu, do którego jest hydrolizowany in vivo; jest to ester piwaloiloksymetylowy kwasu amidynopenicylanowego (mecylinam), a hydrolizy dokonują nieswoiste esterazy krwi, błony śluzowej żołądka i jelit oraz innych tkanek. Mecylinam – beta-laktam o wąskim spektrum, działający bakteriobójczo głównie na bakterie gram-ujemne poprzez zakłócenie biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Charakteryzuje się wysoką swoistością wobec białka wiążącego penicylinę 2 (PBP-2) w ścianie komórki bakterii gram-ujemnych, co odróżnia go od innych beta-laktamów, wiążących się szybciej z gram-ujemnymi PBP-1A, -1B lub -3. Wyłączność oddziaływania na PBP-2 skutkuje niską opornością krzyżową z innymi beta-laktamami (penicylinami i cefalosporynami). Cechuje się niską wrażliwością na większość β-laktamaz (w tym ESBL) wytwarzanych przez Enterobacteriaceae. Obserwowano synergizm mecylinamu z innymi beta-laktamami – m.in. ampicyliną, amoksycyliną, cefoksytyną, cefalotyną, cefazoliną, cefradyną, cefamandolem, ceftazydymem i ceftriaksonem – wobec wybranych izolatów Enterobacteriaceae. Kojarzony bywał z innymi beta-laktamami, zwłaszcza piwampicyliną, w celu poszerzenia spektrum o organizmy gram-dodatnie oraz ze względu na synergizm in vitro wobec bakterii gram-ujemnych. Wykazuje niski wpływ na prawidłową mikroflorę skóry, jamy ustnej, jelit i pochwy.

Leczenie ostrego, niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u dorosłych, wywołanego drobnoustrojami wrażliwymi na mecylinam. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dorośli: 400 mg 3 razy na dobę; zalecany czas leczenia 3 dni. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat – skuteczność i bezpieczeństwo nieustalone. Podeszły wiek: opóźnione wydalanie nerkowe mecylinamu, jednak znacząca kumulacja mało prawdopodobna przy dawce zalecanej dla dorosłych; dostosowanie dawki niekonieczne. Zaburzenia czynności nerek: opóźnione wydalanie nerkowe, lecz znacząca kumulacja mało prawdopodobna przy dawce zalecanej dla dorosłych; dostosowanie dawki niekonieczne. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki niekonieczne. Sposób podania: doustnie, popijając co najmniej połową szklanki płynu; można przyjmować z pożywieniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na penicyliny lub cefalosporyny - stany upośledzające pasaż przełykowy - wrodzone zaburzenia metaboliczne z ciężkim niedoborem karnityny (defekt transportera karnityny, acyduria metylomalonowa, kwasica propionowa) Ostrożnie: - ciężkie skórne reakcje niepożądane zagrażające życiu (DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile - porfiria, ze względu na ryzyko ostrych ataków - jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego, walproinianu lub innych leków uwalniających kwas piwalinowy, z uwagi na nasiloną utratę karnityny - terapia długotrwała lub często powtarzana, z ryzykiem utraty karnityny (bóle mięśni, zmęczenie, splątanie) - ryzyko owrzodzeń przełyku

Probenecyd hamuje wydalanie mecylinamu (czynnej postaci), zwiększając stężenie antybiotyku we krwi. Równoczesne stosowanie penicylin może zmniejszać eliminację metotreksatu z organizmu. Ze względu na zwiększone ryzyko utraty karnityny należy unikać jednoczesnego leczenia kwasem walproinowym, walproinianem lub innymi lekami uwalniającymi kwas piwalinowy. Działanie bakteriobójcze mecylinamu może być osłabiane przez jednoczesne podawanie leków bakteriostatycznych, np. erytromycyny i tetracyklin.

Najczęstsze to nudności i biegunka. Ogólny profil bezpieczeństwa jak dla benzylopenicyliny. Często: biegunka, nudności. Niezbyt często: małopłytkowość; reakcja anafilaktyczna; spadek poziomu karnityny; ból głowy, zawroty głowy; zaburzenia równowagi; wymioty, ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku; owrzodzenie jamy ustnej; zaburzenia czynności wątroby; wysypka (odczyny skórne rumieniowe, zmiany plamiste lub plamisto-grudkowe), pokrzywka, świąd; zmęczenie. Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny; obrzęk naczynioruchowy; ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym także reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka. Mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ponadto opisywano reakcje anafilaktyczne i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego zakończone zgonem. Właściwe dla klasy antybiotyków beta-laktamowych: niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej, fosfatazy zasadowej i bilirubiny; neutropenia; eozynofilia. Estry piwaloiloksymetylowe wiązano z indukcją niedoboru karnityny. Uwolniony w wyniku hydrolizy tych estrów in vivo kwas piwalowy jest wydalany jako piwaloilokarnityna, co prowadzi do zubożenia stężeń karnityny w osoczu i mięśniach; opisano utrzymujące się niskie stężenia karnityny w osoczu po odstawieniu, mimo 6-tygodniowej suplementacji doustnej karnityny 1 g/dobę. U pacjentki tej po 3-miesięcznym leczeniu wystąpiła miopatia mięśni szkieletowych. Rzadko przy podaniu doustnym: uszkodzenie przełyku związane z tabletkami. Dzieci i młodzież: w oparciu o ograniczoną ilość danych można oczekiwać, że częstość występowania, typ i nasilenie zdarzeń niepożądanych będą takie same jak u pacjentów dorosłych.

Dane z dużej liczby zastosowań w okresie ciąży (ponad 1000 kobiet) nie wskazują, aby piwmecylinam/mecylinam wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód/noworodka. Może być stosowany w ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Przyjęcie krótko przed porodem może u noworodka powodować fałszywie dodatni wynik badania przesiewowego w kierunku kwasicy izowalerianowej. Laktacja: dozwolony – mecylinam przenika do mleka kobiecego, jednak w dawkach leczniczych nie przewiduje się jego wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta. Stosowanie w okresie karmienia piersią dopuszczalne. Płodność: w badaniu przedklinicznym nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Prolek: chlorowodorek piwmecylinamu jest prekursorem aktywnego antybiotyku mecylinamu, hydrolizowanym w organizmie do mecylinamu – właściwego czynnika przeciwdrobnoustrojowego. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do mecylinamu, kwasu piwalowego i formaldehydu. Wchłanianie: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność doustna ok. 60-70%. po dawce doustnej 400 mg maksymalne stężenie ok. 3 µg/mL w ciągu 1-1,5 h; obecność pokarmu w żołądku nie wpływa istotnie na wchłanianie. Dystrybucja: wiązanie mecylinamu z białkami surowicy 5-10%. Niskie stężenia mecylinamu stwierdzane u płodu, w mleku kobiecym i płynie owodniowym. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji mecylinamu ok. 1 h. wydalanie głównie z moczem, w niewielkim stopniu z żółcią; mecylinam w dużym stopniu usuwany przez nerki drogą przesączania i aktywnego wydzielania kanalikowego. ok. 60-70% mecylinamu docierającego do krążenia systemowego wydalane w postaci niezmienionej z moczem, niemal w całości w ciągu pierwszych 6 h; stężenia w moczu >200 mg/L po jednej tabletce 400 mg. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja mecylinamu zmniejsza się o ok. 75% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Liniowość i kumulacja: w zakresie klinicznie istotnym farmakokinetyka mecylinamu ma charakter liniowy. brak klinicznie znaczącej kumulacji przy podaniu do czterech dawek na dobę oraz brak dowodów na zmianę właściwości farmakokinetycznych w czasie przy podaniu wielokrotnym. Nie stwierdzono różnic farmakokinetyki mecylinamu zależnych od płci. Zależność PK/PD: jako antybiotyk beta-laktamowy wykazuje działanie bakteriobójcze skorelowane z czasem utrzymywania się stężenia powyżej najmniejszego stężenia hamującego.