Pleryksafor

Lek immunostymulujący (kod ATC L03AX16). Pochodna bicyklamowa; selektywny, odwracalny antagonista receptora chemokinowego CXCR4, blokujący wiązanie ligandu – zrębowego czynnika-1α (SDF-1α, znanego też jako CXCL12). Zablokowanie CXCR4 zrywa wiązanie natywnego ligandu z receptorem, prowadząc do uwolnienia do krwi krążącej komórek dojrzałych i multipotencjalnych, co zwiększa leukocytozę i liczbę krążących macierzystych komórek progenitorowych. Efektem jest mobilizacja prawidłowych funkcjonalnie komórek CD34+ zdolnych do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej. Działanie farmakodynamiczne: w monoterapii u zdrowych ochotników maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występowała w ciągu 6–9 godzin od podania. W skojarzeniu z G-CSF u zdrowych ochotników utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej obserwowano w ciągu 4 do 18 godzin po podaniu, z maksymalną odpowiedzią między 10. a 14. godziną.

W skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF); zwiększenie mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej w celu ich pobrania, a następnie autologicznego przeszczepienia. Dorośli: chłoniak lub szpiczak mnogi, u których mobilizacja tych komórek jest niewystarczająca. Dzieci i młodzież (od 1. roku do <18 lat): chłoniak lub złośliwe guzy lite, jak również zapobiegawczo, gdy przewiduje się, że liczba krążących komórek macierzystych w przewidywanym dniu pobrania – po odpowiedniej mobilizacji za pomocą G-CSF (z chemioterapią lub bez chemioterapii) – będzie niewystarczająca w odniesieniu do oczekiwanej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych, oraz u pacjentów, u których uprzednio nie udało się pobrać wystarczającej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych.

Podanie podskórne. Zalecana dawka dobowa u dorosłych: 20 mg jako dawka stała lub 0,24 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała ≤83 kg; 0,24 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała >83 kg. Dzieci i młodzież (od 1. roku do <18 lat): 0,24 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. Ponieważ większej masie ciała towarzyszy większa ekspozycja ogólnoustrojowa, nie należy stosować pleryksaforu w dawkach przekraczających 40 mg/dobę. Czas i schemat podania: wstrzyknięcie podskórne na 6 do 11 godzin przed rozpoczęciem każdej aferezy, po 4-dniowym leczeniu wprowadzającym G-CSF. W badaniach klinicznych podawano zwykle przez 2 do 4 (i do 7) kolejnych dni. Leczenie skojarzone: wszyscy uczestnicy przełomowych badań klinicznych otrzymywali G-CSF raz na dobę rano w dawce 10 mikrogramów/kg mc. przez 4 kolejne dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu i codziennie rano przed aferezą. Obliczanie dawki: na podstawie masy ciała zmierzonej w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki. W badaniach klinicznych dawkę obliczano dla pacjentów o masie ciała do 175% należnej masy ciała; nie badano dawkowania ani leczenia u pacjentów o masie ciała większej niż 175% należnej masy ciała. Należną masę ciała wylicza się ze wzorów: mężczyźni (kg): 50 + 2,3 × [(wzrost (cm) × 0,394) – 60]; kobiety (kg): 45,5 + 2,3 × [(wzrost (cm) × 0,394) – 60]. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 20–50 mL/min dawkę zmniejsza się o jedną trzecią, do 0,16 mg/kg mc. na dobę; dane kliniczne dotyczące tej modyfikacji są niepełne. Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat): nie ma konieczności modyfikacji dawkowania przy prawidłowej czynności nerek; przy klirensie kreatyniny ≤50 mL/min zaleca się dostosowanie dawki; ogólnie należy zachować ostrożność, ponieważ częstość zaburzeń czynności nerek wzrasta z wiekiem. Sporządzanie dawki: każda fiolka dostarcza 1,2 mL wodnego roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 20 mg/mL, co odpowiada 24 mg pleryksaforu. Wielkość strzykawki dobiera się do masy ciała; u pacjentów o małej masie ciała, do 45 kg, można używać strzykawki o pojemności 1 mL do stosowania u niemowląt. Taka strzykawka, z podziałką co 0,1 mL i mniejszą co 0,01 mL, jest odpowiednia do podawania dawki 240 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 9 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 45 kg można używać strzykawki o pojemności 1 mL lub 2 mL z podziałką pozwalającą na pomiar objętości do 0,1 mL.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W warunkach in vitro pleryksafor nie jest metabolizowany przez enzymy CYP układu P-450 ani nie wywołuje ich indukcji lub hamowania. Nie stanowi też substratu ani inhibitora glikoproteiny P; w schemacie mobilizującym z G-CSF dołączenie rytuksymabu u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym nie wpływało na bezpieczeństwo ani na uzysk komórek CD34+.

Profil ustalono głównie dla skojarzenia z G-CSF w mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych na chłoniaka i szpiczaka mnogiego. Bardzo często: biegunka, nudności oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: bezsenność; zawroty głowy, ból głowy; wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, niestrawność, wzdęcia, zaparcia, bębnica, niedoczulica w obrębie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej; nadmierne wydzielanie potu, rumień; bóle stawów, bóle kostno-mięśniowe; przewlekłe zmęczenie, złe samopoczucie. Niezbyt często: nietypowe sny, koszmary senne; reakcje alergiczne oraz reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. Reakcje alergiczne, których częstość wyznaczono na podstawie działań niepożądanych, które wystąpiły podczas badań onkologicznych obejmujących 679 pacjentów, obejmowały co najmniej jedno z następujących: pokrzywkę, obrzęk okołogałkowy, duszność lub niedotlenienie; miały na ogół łagodne lub umiarkowane nasilenie i występowały w ciągu około 30 min od podania pleryksaforu. Zawał mięśnia sercowego: w badaniach klinicznych wystąpił u 7 z 679 pacjentów z chorobą nowotworową, którzy otrzymali pleryksafor i G-CSF w celu mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych, przy czym wszystkie zdarzenia wystąpiły po upływie co najmniej 14 dni od podania ostatniej dawki pleryksaforu. Uwzględniając brak związku czasowego u 8 z 9 pacjentów oraz profil ryzyka pacjentów, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego, nie wydaje się, aby pleryksafor stanowił niezależny czynnik ryzyka zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących G-CSF. Hiperleukocytoza: w badaniach III fazy w dniu poprzedzającym aferezę lub w jej trakcie u 7% pacjentów otrzymujących pleryksafor i 1% pacjentów otrzymujących placebo obserwowano leukocytozę o wartościach 100 x 109/l lub większych; nie obserwowano powikłań ani objawów klinicznych leukostazy. Reakcje wazowagalne: niedociśnienie ortostatyczne i (lub) omdlenie występowały u mniej niż 1% uczestników po podaniu podskórnym pleryksaforu w dawkach ≤0,24 mg/kg mc., przeważnie w ciągu pierwszej godziny od podania. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: u pacjentów z chorobą nowotworową rzadko opisywano ciężkie zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunkę, nudności, wymioty i ból brzucha. Parestezje: często obserwowane u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących wielodawkowe schematy leczenia po autologicznym przeszczepieniu komórek; w badaniach III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość ich występowania wynosiła 20,6% w grupie leczonej pleryksaforem i 21,2% w grupie otrzymującej placebo. Populacje: u pacjentów z chorobą nowotworową nie obserwowano istotnych różnic częstości działań niepożądanych niezależnie od rozpoznania, wieku lub płci; profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był zgodny z obserwowanym u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Na podstawie mechanizmu działania farmakodynamicznego postuluje się występowanie wad wrodzonych u dzieci kobiet przyjmujących pleryksafor w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia pleryksaforem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy pleryksafor przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego niemowlęcia. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów występowały zawroty głowy, przewlekłe zmęczenie lub reakcje wazowagalne, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym pleryksafor szybko wchłania się, a maksymalne stężenie występuje po ok. 30–60 min. Cmax po dawce 0,24 mg/kg mc. poprzedzonej 4-dniowym leczeniem wprowadzającym G-CSF wynosiło 887 ±217 ng/mL, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-24) 4337 ±922 ng·h/mL. Dystrybucja: w umiarkowanym stopniu (do 58%) wiąże się z białkami osocza; pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,3 L/kg, co oznacza występowanie głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Metabolizm: in vitro nie jest metabolizowany przez mikrosomy ani pierwotne hepatocyty ludzkiej wątroby, nie hamuje głównych izoenzymów CYP-450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5). Nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Wiąże się to z niewielkim ryzykiem interakcji z udziałem układu enzymatycznego P-450. W modelach komórkowych MDCKII i MDCKII-MDR1 nie działał jako substrat ani inhibitor glikoproteiny P. Eliminacja: wydalany głównie z moczem – u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek ok. 70% dawki wydalało się z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania fazy eliminacji z osocza (t1/2) wynosi 3–5 godzin. Zaburzenia czynności nerek: obserwowano zmniejszenie klirensu nerkowego korelujące z klirensem kreatyniny (CrCl). Średnia AUC0-24 wzrastała wraz z pogorszeniem czynności nerek: łagodne (CrCl 51–80 mL/min) 5410 ng·h/mL, umiarkowane (CrCl 31–50 mL/min) 6780 ng·h/mL, ciężkie (CrCl ≤30 mL/min) 6990 ng·h/mL – powyżej ekspozycji u osób z prawidłową czynnością nerek (5070 ng·h/mL). Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na Cmax. Płeć i wiek: w populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano związku między płcią ani wiekiem a farmakokinetyką. Dzieci i młodzież: dawkowanie oparte na mikrogramach/kg mc. powoduje zwiększenie ekspozycji wraz ze wzrostem masy ciała. Przy dawce 240 mikrogramów/kg mc. średnia ekspozycja (AUC0-24h) jest niższa u dzieci: 2 do <6 lat (1410 ng·h/mL), 6 do <12 lat (2318 ng·h/mL) i 12 do <18 lat (2981 ng·h/mL) niż u dorosłych (4337 ng·h/mL); w dawce 320 mikrogramów/kg mc. ekspozycja (2 do <6 lat: 1905, 6 do <12 lat: 3063, 12 do <18 lat: 4015 ng·h/mL) jest bliższa ekspozycji u dorosłych otrzymujących 240 mikrogramów/kg mc.