Podtlenek azotu

Anestetyk wziewny; słaby środek do znieczulenia ogólnego o silnym działaniu przeciwbólowym. Względnie słaby anestetyk o dobrych właściwościach przeciwbólowych. Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wynosi 110%; wykazuje silne właściwości analgetyczne, ale słabo zwiotcza mięśnie. Niski współczynnik rozpuszczalności we krwi tłumaczy słabe właściwości znieczulające. Działanie ośrodkowe zależne od dawki: działa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy w sposób zależny od podanej dawki. Wpływa bezpośrednio i pośrednio na wiele układów neuroprzekaźnikowych mózgu i rdzenia kręgowego (m.in. endogenne receptory opioidowe, receptory GABA, przekaźnictwo noradrenergiczne). Mechanizm analgezji: działanie przeciwbólowe wynika z interakcji z receptorami opioidowymi. Efekt przeciwbólowy dokonuje się m.in. za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych podtypu α2A, choć dokładne mechanizmy nie są w pełni poznane. Podwyższa próg odczuwania bólu; ogranicza przekaźnictwo synaptyczne informacji nocyceptywnych oraz pobudza współczulny układ nerwowy, którego neurony noradrenergiczne uczestniczą w przewodzeniu bodźców nocyceptywnych. Mechanizm znieczulenia: działanie znieczulające wynika z oddziaływania z receptorami GABA i glutaminianowymi. Wiąże się z aktywacją receptorów GABA-A i nasilaniem funkcji mediatora GABA oraz z blokadą receptora nikotynowego regulującego uwalnianie neuroprzekaźnika w OUN. Inne cechy farmakodynamiczne: słabe działanie amnestyczne; brak istotnego wpływu na zwiotczenie mięśni. Nie wykazuje działania zwiotczającego mięśnie. Zależność efektu od stężenia: wdychanie stężeń do 50–60% daje narastające działanie przeciwbólowe i poznawcze, przy czym stężenie 50% nie daje wyraźnego działania znieczulającego – pacjent jest zrelaksowany. Stężenia 60–70% wywołują łagodne znieczulenie i utratę przytomności oraz reakcji na komunikację werbalną. Intensywność efektu przeciwbólowego zależy od kondycji psychicznej pacjenta, a wpływ na percepcję i funkcje poznawcze – od dawki. Znieczulenie ogólne uzyskuje się wyłącznie w skojarzeniu z innym anestetykiem: połączenie z innym anestetykiem wziewnym lub dożylnym jest konieczne do uzyskania znieczulenia, a w stężeniu 50–70% zmniejsza o około połowę MAC potrzebne do działania znieczulającego. Efekt drugiego gazu: jednoczesne stosowanie z anestetykiem wziewnym przyspiesza jego wchłanianie z płuc (tzw. efekt drugiego gazu) na skutek nieproporcjonalnie dużej absorpcji podtlenku azotu do krwi i wzrostu pęcherzykowego stężenia drugiego gazu. Wynika to z lepszej rozpuszczalności we krwi niż azotu, przez co jest szybciej wchłaniany przez płuca, zwiększając ciśnienie parcjalne jednocześnie wdychanych tlenu i innego anestetyku wziewnego. Wpływ na układ oddechowy i krążenia: brak bezpośredniego wpływu na czynność płuc i wymianę gazową. Powoduje wzrost częstości oddechów i spłycenie oddechu przy zachowaniu prawidłowej wentylacji minutowej i bez obniżenia PaCO2. Działa depresyjnie na mięsień sercowy z umiarkowanym spadkiem kurczliwości i niewielkim wpływem na obciążenie lewej komory, co ma znaczenie w niewydolności lewokomorowej. Ta umiarkowana depresja krążeniowa jest w znacznym stopniu kompensowana przez zwiększenie napięcia współczulnego.

Znieczulenie ogólne: anestetyk we wprowadzeniu do znieczulenia całkowitego oraz – w połączeniu z innymi anestetykami podawanymi dożylnie lub wziewnie – do jego podtrzymania w trakcie zabiegu; składnik znieczulenia ogólnego złożonego w połączeniu z wziewnymi i dożylnymi środkami znieczulającymi (tiopental, propofol), opioidami i (lub) środkami zwiotczającymi mięśnie, z domieszką przynajmniej 21% v/v tlenu medycznego. Analgezja/sedacja: środek przeciwbólowy/uspokajający, gdy konieczne jest szybkie działanie przeciwbólowe/uspokajające. Uśmierzanie bólu w płytkim znieczuleniu bez utraty świadomości podczas krótkotrwałych, bolesnych zabiegów w ramach pomocy medycznej; na bloku operacyjnym lub na sali porodowej. W tym wskazaniu stosowany w postaci równomolowej mieszaniny z tlenem (50% v/v podtlenku azotu i 50% v/v tlenu) jako środek przeciwbólowy o słabych właściwościach znieczulających przy krótkotrwałych, bolesnych zabiegach w ramach pomocy medycznej w nagłych przypadkach: urazy, oparzenia, zabiegi dentystyczne, zabiegi dermatologiczne, poród/autoanalgezja okołoporodowa oraz chirurgia otolaryngologiczna. Populacja: może być stosowany u pacjentów wszystkich grup wiekowych.

Droga podania: wyłącznie wziewnie, zawsze w mieszaninie z tlenem. Podawany wziewnie, przy oddychaniu spontanicznym albo zapewnionym przez specjalny sprzęt i maskę; musi być podawany w połączeniu z tlenem. Konieczne zmieszanie z tlenem (co najmniej 21%) oraz zastosowanie szczelnie przylegającej maski. Uśmierzanie bólu/uspokojenie: wdychanie w stężeniach do 50% powoduje uśmierzenie bólu/uspokojenie bez zaburzenia przytomności i z podtrzymaniem reakcji na komunikację werbalną. Dla uśmierzenia bólu w niektórych przypadkach skuteczne jest stężenie 30%, ogólnie wystarcza 50%; wyższe stężenia (np. 70%) są stosowane w znieczuleniu i niektórych zastosowaniach uspokajających. Jako środek przeciwbólowy w mieszaninie równomolowej z tlenem stosowany najwyżej przez 1 godzinę, z zakazem ponownego podania w ciągu kolejnych 15 dni. Znieczulenie: jako anestetyk podstawowy. Stosowany samodzielnie w maksymalnym dozwolonym stężeniu 79% v/v nie indukuje znieczulenia. Stężenia 35–75% w mieszance z tlenem i innymi anestetykami są używane w znieczuleniu, ponieważ działanie w monoterapii dla wprowadzenia znieczulenia jest bardzo słabe. Zwykle łączony z tlenem w stosunku 1 porcja tlenu do 2 porcji podtlenku azotu – mieszanka 66% podtlenku azotu i 33% tlenu podawana przez urządzenie do inhalacji anestetyków przez całą operację. Indukcja i podtrzymanie: czas indukcji 2–5 minut; maksymalne stężenie podczas indukcji 79% v/v. Po indukcji wymagane stężenie 50–70% v/v w mieszaninie z tlenem medycznym. Ogólny zakres dawkowania podtrzymującego: podawany wziewnie, w mieszaninie z tlenem, w stężeniu między 50 a 70%. Skojarzenie z innym anestetykiem wziewnym: w połączeniu z innym anestetykiem wziewnym przyspiesza wchłanianie obu środków (efekt stężeniowy i oddziaływania z drugim gazem). Dawkowanie drugiego anestetyku wziewnego zależy od ilości podawanego podtlenku azotu (% obj.) i można je obliczyć ze wzoru: Dawkowanie = MAC (100% – % podtlenku azotu). Skojarzenie z anestetykiem dożylnym: zmniejszoną dawkę środka dożylnego oblicza się na podstawie teoretycznego MAC podtlenku azotu (ok. 105% v/v). MAC podtlenku azotu: 104%, przy czym 66% odpowiada około 63% MAC. Maksymalne stężenia i bezpieczeństwo tlenowe: stężenie wdychane nie może przekraczać 70% v/v i należy je dodatkowo ograniczać zgodnie z parametrami klinicznymi. Nie można podawać w stężeniach wyższych niż 70–75%, gdyż nie da się wówczas zapewnić bezpiecznej dawki tlenu; pacjentom z obniżonym natlenieniem konieczne jest podanie bezpiecznej dawki tlenu. Regulacja podaży: wlot gazu regulowany w zależności od tempa sedacji/znieczulenia i czasu potrzebnego do stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego. Ograniczenie czasu ekspozycji: nie należy podawać przez okres dłuższy niż 24 godziny z uwagi na toksyczny wpływ na rdzeń kręgowy. Ciągła ekspozycja (>24 godzin) zwiększa ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Ciąża: tylko w razie bezwzględnej konieczności, w stężeniu nie większym niż 50%. Miejsce i warunki podania: jedynie gdy bezpośrednio dostępny jest sprzęt do udrażniania dróg oddechowych i resuscytacji. Podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel w dobrze wentylowanym pomieszczeniu, np. z podwójną maską twarzową z odprowadzeniem gazu. Przy zabiegach dentystycznych zaleca się podwójną maskę na nos. W karetkach pogotowia sprzęt można podłączyć do odciągu gazu lub stosować podwójną maskę bądź maskę na podbródek. Poza salą operacyjną: wzrasta ryzyko utraty przytomności i śpiączki, dlatego podanie jako środka przeciwbólowego dozwolone jest wyłącznie w mieszaninie równomolowej z 50% v/v tlenu medycznego, przy użyciu sprzętu uniemożliwiającego podanie mieszanek zawierających więcej niż 50% podtlenku azotu. Przedawkowanie: należy zwiększyć stężenie tlenu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - konieczność oddychania czystym tlenem - zaburzenia przytomności utrudniające współpracę z pacjentem - stany z nagromadzeniem gazu w jamach ciała (odma opłucnowa, rozedma pęcherzowa, choroba kesonowa, choroba dekompresyjna, wolne powietrze w jamie brzusznej) - stan po niedawnym nurkowaniu - urazy głowy - urazy szczękowo-twarzowe - stan po encefalografii powietrznej - podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe - ostra niedrożność jelit - zapalenie zatok - operacje ucha środkowego, ucha wewnętrznego lub zatok - obrażenia twarzy w miejscu przyłożenia maski - stan po wewnątrzgałkowym wstrzyknięciu gazu (SF6, C3F8, C2F6), dopóki pęcherzyk gazu utrzymuje się w gałce ocznej lub przez okres 3 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu, ze względu na ryzyko poważnego uszkodzenia wzroku - wstrzyknięcie powietrza do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu określenia pozycji igły - niedobór witaminy B12 - niedobór witaminy B12 we wczesnych etapach ciąży - nadciśnienie płucne - terapia metotreksatem - podawanie przez okres dłuższy niż 24 godziny Ostrożnie: - dekompensacja niewydolności serca - niewydolność serca, z koniecznością natychmiastowego przerwania podawania w razie wystąpienia niedociśnienia lub niewydolności serca - hipowolemia we wstrząsie lub niewydolności serca z ciężkim niedociśnieniem - nieleczony niedobór witaminy B12, niedokrwistość Addisona-Biermera, choroba Leśniowskiego-Crohna, wegetarianizm, z ryzykiem niedokrwistości megaloblastycznej - czynniki ryzyka niedoboru witaminy B12: uzależnienie od alkoholu, niedokrwistość, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, podeszły wiek, dieta wegetariańska, niedokrwistość złośliwa, rak żołądka, stan po gastrektomii, choroby jelit, zaburzenia wchłaniania, długotrwałe przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej - leczenie bleomycyną, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności płucnej - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - poród, gdy niewskazane jest łączenie z opioidami z uwagi na obniżenie przytomności - jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN, zwłaszcza opioidów i benzodiazepin, ze względu na ryzyko głębokiej sedacji - stan po operacji zatok lub ucha środkowego - niedrożność trąbki Eustachiusza, z ryzykiem bólu ucha lub przerwania błony bębenkowej - ryzyko nadciśnienia śródczaszkowego, wymagające monitorowania ciśnienia śródczaszkowego - nadużywanie substancji w wywiadzie oraz zawodowa ekspozycja personelu, z ryzykiem uzależnienia - noworodki, z rzadkim ryzykiem depresji układu oddechowego - zabiegi laserowe w drogach oddechowych, ze względu na ryzyko spalania wybuchowego

Anestetyki wziewne: obniża minimalne stężenie pęcherzykowe anestetyków wziewnych i wykazuje z nimi addytywne działanie sedatywne; stosowany z innymi anestetykami wziewnymi do zmniejszenia wymaganej dawki towarzyszącego środka oraz skrócenia czasu indukcji znieczulenia. Skojarzenie z anestetykiem wziewnym przyspiesza jego wchłanianie z płuc – tzw. efekt drugiego gazu; wynika to z nieproporcjonalnego wchłaniania podtlenku azotu do krwi, co prowadzi do wzrostu stężenia pęcherzykowego drugiego gazu. Leki działające na OUN: nasila działanie usypiające środków znieczulających upośledzających czynność ośrodkowego układu nerwowego (tiopental, benzodiazepiny, morfina, fluorowcowane środki znieczulające bądź inne leki psychotropowe), a tym samym pozwala na zmniejszenie ich dawek. Opioidy wykazują addytywne działanie przeciwbólowe i sedatywne w stosunku do podtlenku azotu. Benzodiazepiny i barbiturany, oddziałując odpowiednio na receptory benzodiazepinowe i allosteryczne miejsce wiązania na kompleksach receptorów GABA, intensyfikują działanie podtlenku azotu. W połączeniu ze środkami uspokajającymi może dojść do niedostatecznego wysycenia hemoglobiny tlenem. Duże dawki opioidów, np. fentanylu, w skojarzeniu z podtlenkiem azotu mogą spowodować spadek częstości rytmu serca i rzutu serca. Środki zwiotczające: nasila działanie rozluźniające mięśnie niedepolaryzujących środków zwiotczających (w tym cisatrakurium, pankuronium, galaminy, tubokuraryny i wekuronium). Anestetyki miejscowe: działa synergistycznie z przeciwbólowym działaniem anestetyków miejscowych stosowanych do znieczulenia żuchwy, jak też na poziomie znieczulenia podpajęczynówkowego. Dyfundując do przestrzeni wypełnionych gazem, może powiększać pęcherzyki powietrza wstrzyknięte do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu weryfikacji położenia igły, co grozi nierównomiernym rozprzestrzenieniem anestetyku miejscowego i niedostatecznym znieczuleniem; należy ograniczyć objętość wstrzykiwanego powietrza lub zastosować inną technikę lokalizacji igły, jeśli następnie ma być podany podtlenek azotu. Gazy okulistyczne: interakcja z niecałkowicie wchłoniętym gazem okulistycznym (SF₆, C₃F₈, C₂F₆) może prowadzić do poważnych powikłań pooperacyjnych ze względu na rozległą dystrybucję podtlenku azotu w tkankach; niecałkowicie wchłonięte pęcherzyki gazu mogą się rozprężać, powodując wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego ze szkodliwymi skutkami. Połączenie przeciwwskazane u pacjentów, u których przeprowadzono niedawno wewnątrzgałkową iniekcję gazu (takiego jak SF₆, C₃F₈, C₂F₆), dopóki pęcherzyk gazowy utrzymuje się w gałce ocznej lub przez okres 3 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu gazu do gałki ocznej – rozprężenie pęcherzyka gazowego pod wpływem podtlenku azotu może spowodować poważne uszkodzenie wzroku. Interakcje związane z witaminą B₁₂: antyproliferacyjne działanie polega na dezaktywacji witaminy B₁₂; efekt ustępuje po odstawieniu podtlenku azotu i jednoczesnym podawaniu witaminy B₁₂. Leki zakłócające metabolizm witaminy B₁₂ i (lub) kwasu foliowego mogą wzmacniać inaktywację witaminy B₁₂ przez podtlenek azotu. Dezaktywacja witaminy B₁₂ nasila toksyczność nitroprusydku sodu i metotreksatu. Wobec metotreksatu działa jako synergetyk metabolizmu kwasu foliowego – w doświadczeniach na zwierzętach zwiększone zostaje zarówno działanie chemioterapeutyczne metotreksatu, jak i jego toksyczność.

W badaniach na zwierzętach: działanie teratogenne obserwowano, gdy podtlenek azotu był podawany w wysokim stężeniu i przez długi czas w początkowym stadium ciąży – działania tego nigdy nie zauważono u ludzi. Wykazano też szkodliwy wpływ długotrwale podawanego podtlenku azotu na rozwój potomstwa, jednak potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Może kolidować z metabolizmem kwasu foliowego. Przenika przez łożysko. Ograniczone dane z krótkotrwałego stosowania u ciężarnych nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wad wrodzonych; ponadto liczne dane po pojedynczym podaniu w pierwszym trymestrze (ponad 1000 wyników ekspozycji) wskazują na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe, a narażenie w okresie ciąży nie wiąże się bezpośrednio z toksycznością dla płodu lub noworodka. W ciąży stosowanie tylko w razie ścisłej konieczności, z unikaniem częstego lub przedłużającego się podawania; nie wolno stosować w okresie ciąży (zwłaszcza w I i II trymestrze), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Wobec braku wystarczających danych epidemiologicznych dla oceny potencjalnego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie zaleca się stosowania w pierwszych dwóch trymestrach. Przy bezwzględnej konieczności podaje się w stężeniu nie większym niż 50% wdychanej mieszaniny. Narażenie zawodowe: u kobiet narażonych na przewlekłe wdychanie w okresie ciąży w pomieszczeniach pozbawionych odpowiedniego systemu odprowadzania gazów lub wentylacyjnego odnotowano wzrost liczby samoistnych poronień i występowania wad rozwojowych u płodów. Obserwacje te budzą wątpliwości ze względu na błędy metodologiczne oraz warunki narażenia, a w kolejnych badaniach z odpowiednim systemem odprowadzania gazów lub wentylacyjnym ryzyka nie zaobserwowano. Poród: może być bezpiecznie stosowany w czasie porodu. Z uwagi na szybkie przenikanie przez barierę łożyska zaleca się przerwanie podawania, jeśli czas pomiędzy podaniem środka znieczulającego a wydostaniem płodu przekracza 20 minut, oraz unikanie stosowania w przypadku zagrożenia płodu. Do zniesienia czucia bólu na sali porodowej jedynie przy podłączonym przepływomierzu bezpieczeństwa, uniemożliwiającym podawanie w stężeniu większym niż 50%. Zaleca się zaprzestanie podawania z odpowiednim wyprzedzeniem przed porodem, aby uniknąć ryzyka niedotlenienia lub opóźnienia płaczu noworodków. Może w rzadkich przypadkach powodować depresję oddechową u noworodka; po zastosowaniu okołoporodowym należy zbadać noworodka pod kątem depresji oddechowej. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność; nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka upośledzenia płodności związanego z długotrwałym przebywaniem w miejscu stosowania. Laktacja: dozwolony – nie wiadomo, w jakim stopniu przenika do mleka matki. Po krótkotrwałym stosowaniu, zważywszy na bardzo krótki okres półtrwania, przerwanie karmienia piersią nie jest konieczne.

Wpływa na funkcje poznawcze i psychomotoryczne; znacząco zmniejsza zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po inhalacji szybko wydalany z organizmu, a niepożądane skutki psychomotoryczne tylko rzadko są stwierdzane 20 minut po ekspozycji. W monoterapii przeciwbólowej lub uspokajającej: nie jest zalecane prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn przez co najmniej 30 minut po podaniu i dopiero gdy zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności potwierdzi lekarz; nie zaleca się prowadzenia samochodów przez okres 24 godzin od podania. W skojarzeniu z innym anestetykiem lub środkiem przeciwbólowym: zaleca się nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn przez 24 godziny od całkowitego znieczulenia. Po krótkotrwałym podaniu w celu uśmierzenia bólu w warunkach ambulatoryjnych, gdy konieczne jest późniejsze prowadzenie pojazdu lub obsługa maszyny – obserwacja do ustąpienia wszelkich działań niepożądanych i odzyskania stanu pełnej świadomości sprzed podania. Po długotrwałym stosowaniu pacjentów ambulatoryjnych, zmuszonych prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny, należy monitorować do momentu odzyskania tego samego stanu czujności co przed podaniem.

Wchłanianie: szybkie, w płucach, podczas wymiany gazowej zależnej od gradientu ciśnień między pęcherzykami a otaczającymi je naczyniami włosowatymi. Wdychany podtlenek azotu jest wchłaniany podczas wymiany gazowej pomiędzy pęcherzykami i otaczającymi je naczyniami włosowatymi, która jest zależna od ciśnienia. Absorpcja zależy od gradientu ciśnienia pomiędzy wdychanym powietrzem i przepływem krwi przez wentylowane pęcherzyki. Stężenie pęcherzykowe osiąga wartość stężenia wdychanego w ciągu 5 minut; działanie rozpoczyna się po 2–5 minutach. Niska rozpuszczalność we krwi – współczynnik rozdziału krew/gaz jest mały i wynosi 0,47. Dystrybucja: dystrybuowany w organizmie wyłącznie w postaci rozpuszczonej we krwi. Stężenie w dobrze ukrwionych tkankach, zwłaszcza w mózgu, osiąga wartość stężenia wdychanego w ciągu 5 minut. Szybko przenika bariery ze względu na to, że stanowi niewielkie cząsteczki i jest rozpuszczalny w tłuszczach. Nie wiąże się z białkami osocza. Dyfuzja do jam ciała: rozpuszcza się we krwi 35 razy lepiej niż azot, w rezultacie jego dyfuzja do środka zamkniętych jam ciała zawierających powietrze przebiega znacznie szybciej niż dyfuzja azotu na zewnątrz. Jeśli jama ciała posiada sztywne ściany, ciśnienie wzrasta; jeśli ściany są elastyczne, wzrasta objętość. Metabolizm: nie jest metabolizowany; jedyną przemianą jaka ma miejsce jest reakcja z witaminą B12. Gaz obojętny, nie jest jonizowany. Eliminacja: szybko wydalany przez drogi oddechowe oraz w niewielkim stopniu przez jelita i skórę. Po zakończeniu ekspozycji stężenie we krwi szybko spada – biologiczny okres półtrwania eliminacji wynosi około 1 min. Eliminowany przez płuca, w małej ilości przez skórę, niezależnie od czasu trwania ekspozycji, zależnie od wentylacji. Ze względu na niską rozpuszczalność we krwi, jak również w innych tkankach, zarówno absorpcja, jak i eliminacja są szybkie, stosunkowo szybsze niż w przypadku innych anestetyków wziewnych.