Pomalidomid

Lek immunosupresyjny, kod ATC L04AX06. Wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na szpiczaka, działanie immunomodulujące oraz hamuje wzrost komórek szpiczaka mnogiego poprzez zahamowanie wspomagającej roli komórek zrębu. Hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Hamuje proliferację linii komórkowych szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid; działa synergistycznie z deksametazonem w indukowaniu apoptozy komórek guza, zarówno w liniach wrażliwych, jak i opornych na lenalidomid. Immunomodulacja: zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Hamuje angiogenezę poprzez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka. Mechanizm molekularny: wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblon (CRBN), będącym częścią kompleksu ligazy E3, w którego skład wchodzą DDB1, kulina 4 (CUL4) oraz regulator kulin-1 (Roc1), i może hamować autoubikwitynację CRBN w kompleksie. Ligazy ubikwitynowe E3 odpowiadają za poliubikwitynację różnorodnych białek substratowych, co może częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe. In vitro w obecności pomalidomidu białka substratowe Aiolos i Ikaros ulegają ubikwitynacji i w konsekwencji degradacji, co prowadzi do bezpośrednich działań cytotoksycznych i immunomodulacyjnych. In vivo leczenie prowadziło do zmniejszenia stężenia białka Ikaros u pacjentów z nawrotowym, opornym na lenalidomid szpiczakiem mnogim.

Szpiczak mnogi u dorosłych. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem – u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid. W skojarzeniu z deksametazonem – w nawrotowym i opornym na leczenie szpiczaku mnogim, u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych schematach zawierających zarówno lenalidomid, jak i bortezomib, u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby.

Podanie doustne; leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarzy, którzy mają doświadczenie w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dawkowanie kontynuuje się lub modyfikuje na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem: dawka początkowa 4 mg, podawana doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14., w powtarzanych 21-dniowych cyklach. Bortezomib: dawka początkowa 1,3 mg/m2 powierzchni ciała raz na dobę, dożylnie lub podskórnie. Deksametazon: 20 mg, podawany doustnie raz na dobę. Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. W skojarzeniu z deksametazonem: dawka początkowa 4 mg, podawana doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21., w każdym 28-dniowym cyklu. Deksametazon 40 mg, podawany doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Modyfikacje dawki: warunkiem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia pomalidomidem jest liczba neutrofili ≥ 1 x 109/L oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Poziomy zmniejszania dawki: dawka początkowa 4 mg, poziom -1: 3 mg, poziom -2: 2 mg, poziom -3: 1 mg. Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy zakończyć leczenie. W neutropenii i trombocytopenii – po powrocie ANC do ≥ 1 x 109/L wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki; po powrocie liczby płytek do ≥ 50 x 109/L wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom, z kontrolą morfologii (CBC) co tydzień; w przypadku wystąpienia neutropenii rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Przy wysypce 4. stopnia lub wysypce z powstawaniem pęcherzy (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa bądź podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej rozpływnej martwicy naskórka lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi) – trwale zakończyć leczenie. W przypadku innych działań niepożądanych – wznowić leczenie w następnym cyklu w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki (aby móc wznowić leczenie, konieczne jest ustąpienie działania niepożądanego lub zmniejszenie się jego nasilenia do ≤ 2. stopnia). Silne inhibitory CYP1A2: przy jednoczesnym podaniu (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina) należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki pomalidomidu. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi: w cyklach od 1. do 8. – 10 mg raz na dobę w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. każdego 21-dniowego cyklu; w cyklu 9. i kolejnych – 10 mg raz na dobę w dniach 1., 2., 8. i 9. każdego 21-dniowego cyklu. W skojarzeniu z deksametazonem u osób w wieku > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi 20 mg raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej pomalidomidu, jednak należy ich starannie monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki; w dniu, w którym pacjent jest poddawany hemodializie, pomalidomid należy przyjąć po hemodializie. Brak wskazań do stosowania u dzieci w wieku 0-17 lat w szpiczaku mnogim. Sposób podania: przyjmować o tej samej porze każdego dnia; kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać; należy je połykać w całości, najlepiej popijając wodą, razem z pokarmem lub bez pokarmu. W razie pominięcia dawki przyjąć kolejną o wyznaczonej porze następnego dnia; nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety mogące zajść w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży - mężczyźni niezdolni do przestrzegania wymaganych metod antykoncepcji - ciężkie reakcje alergiczne na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie Ostrożnie: - ryzyko ciężkich cytopenii, zwłaszcza neutropenii, a także niedokrwistości i trombocytopenii - jednoczesne stosowanie leków zwiększających ryzyko krwawienia - czynniki ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejsze epizody zakrzepicy - modyfikowalne czynniki ryzyka zakrzepicy: palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia - jednoczesne stosowanie czynników wpływających na erytropoezę lub innych leków zwiększających ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - choroby wpływające na czynność tarczycy oraz niedoczynność tarczycy - obecna neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia - zaburzenia czynności serca, w tym zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna lub słabo kontrolowana dławica piersiowa oraz istniejąca wcześniej choroba serca - duża masa guza przed leczeniem ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza - ryzyko drugich pierwotnych nowotworów, w tym raka skóry niebędącego czerniakiem - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka i DRESS - obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna - zawroty głowy i splątanie ograniczające wykonywanie czynności wymagających sprawności - śródmiąższowa choroba płuc i pokrewne stany, w tym zapalenie płuc - zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększona aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny oraz zapalenie wątroby - przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym pacjenci HBc dodatni, HBsAg negatywni, ze względu na ryzyko reaktywacji - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu deksametazonu lub wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Metabolizm: częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5; substrat glikoproteiny P. Silne inhibitory CYP1A2: fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2) w obecności ketokonazolu zwiększa średnią ekspozycję na pomalidomid o 107%; sama fluwoksamina zwiększa średnią ekspozycję na pomalidomid o 125% w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP1A2 (m.in. cyprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina) należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję pomalidomidu: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) oraz karbamazepina (silny induktor CYP3A4/5); deksametazon (słaby do umiarkowanego induktor kilku izoenzymów CYP, w tym CYP3A) – u pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie wpływał na farmakokinetykę pomalidomidu. Wpływ na inne leki: nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z substratami izoenzymów CYP450 ani transporterów wskutek hamowania/indukowania tych izoenzymów lub hamowania transporterów; nie oceniono klinicznie możliwego wpływu na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Warfaryna: wpływ deksametazonu na warfarynę nieznany; zalecane ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny.

Profil zależny od schematu skojarzenia (Pom+Btz+Dex oraz Pom+Dex). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często neutropenia, trombocytopenia i leukopenia (leukopenia w stopniu 3.–4. – często); bardzo często niedokrwistość, w tym bardzo często w stopniu 3.–4.; gorączka neutropeniczna często; limfopenia często (Pom+Btz+Dex); pancytopenia często w schemacie Pom+Dex. Neutropenia dotyczyła maksymalnie 54,0% pacjentów (Pom+Btz+Dex), w stopniu 3. lub 4. u 47,1%; rzadko miała ciężki przebieg i prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7% pacjentów. Trombocytopenia u 27,0% (Pom+Dex) i 39,9% (Pom+Btz+Dex); w stopniu 3. lub 4. u 20,7% (Pom+Dex) i 28,1% (Pom+Btz+Dex). Zakażenia – najczęstsza toksyczność niehematologiczna. Zakażenie wystąpiło u 83,1% (Pom+Btz+Dex) i 55,0% (Pom+Dex), w stopniu 3. lub 4. u 34,9% i 24,0%; najczęściej zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc. Zakażenia śmiertelne (5. stopnia) u 2,7% (Pom+Dex) i 4,0% (Pom+Btz+Dex). Bardzo często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa oraz zakażenie dróg moczowych. Często: posocznica, wstrząs septyczny, posocznica neutropeniczna, zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, bronchopneumonia, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzelików, zapalenie nosogardzieli oraz półpasiec; zakażenie płuc niezbyt często. O częstości nieznanej: reaktywacja zapalenia wątroby typu B. Nowotwory: często rak podstawnokomórkowy; niezbyt często rak podstawnokomórkowy skóry i rak płaskonabłonkowy skóry. Zaburzenia układu immunologicznego: często obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka (Pom+Dex); o częstości nieznanej reakcja anafilaktyczna (Pom+Btz+Dex) oraz odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego. Zaburzenia endokrynologiczne: niezbyt często niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często hipokaliemia i hiperglikemia; często hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz hiperurykemia; bardzo często zmniejszony apetyt; niezbyt często zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często depresja i splątanie. Zaburzenia układu nerwowego. Neuropatia obwodowa czuciowa bardzo częsta (Pom+Btz+Dex). W schemacie Pom+Btz+Dex – po wykluczeniu z badań pacjentów z aktualną neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia z bólem w ciągu 14 dni przed randomizacją – neuropatia obwodowa wystąpiła u 55,4% (stopnia 3. u 10,8%; stopnia 4. u 0,7%). W schemacie Pom+Dex u 12,3% (stopnia 3. lub 4. u 1,0%), bez przypadków ciężkich. Bardzo często: zawroty głowy i drżenie; często omdlenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezje, zaburzenia smaku oraz zmniejszony poziom świadomości; krwotok wewnątrzczaszkowy często (Pom+Dex), a zdarzenia mózgowo-naczyniowe niezbyt często. Zaburzenia oka: często zaćma. Zaburzenia serca: bardzo często migotanie przedsionków (Pom+Btz+Dex); często niewydolność serca oraz zawał mięśnia sercowego (Pom+Dex). Zaburzenia naczyniowe: często zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie tętnicze oraz nadciśnienie tętnicze. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u 3,3% (Pom+Dex) i 12,2% (Pom+Btz+Dex), stopnia 3. lub 4. u 1,3% i 5,8%; ciężka u 1,7% (Pom+Dex) i 4,7% (Pom+Btz+Dex). W badaniach obowiązkowo stosowano profilaktyczny kwas acetylosalicylowy, a u pacjentów zwiększonego ryzyka inne leki przeciwzakrzepowe; zalecane leczenie przeciwzakrzepowe, o ile nie jest przeciwwskazane. Zaburzenia oddechowe: bardzo często duszność i kaszel; często zatorowość płucna, krwawienie z nosa oraz śródmiąższowa choroba płuc (Pom+Dex). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, zaparcie oraz ból brzucha; często ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, wzdęcie jamy brzusznej oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby: niezbyt często hiperbilirubinemia i zapalenie wątroby (Pom+Dex). Zaburzenia skóry: bardzo często lub często wysypka; często świąd; o częstości nieznanej wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, toksyczna rozpływna martwica naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona. Zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną oraz ciężkie reakcje skórne, w tym SJS, TEN i DRESS. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często osłabienie mięśni, ból pleców i skurcze mięśni; ból kości często (Pom+Btz+Dex), a bardzo często (Pom+Dex). Zaburzenia nerek: często ostre uszkodzenie nerek, przewlekłe uszkodzenie nerek, zatrzymanie moczu oraz niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: często ból w obrębie miednicy (Pom+Dex). Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, gorączka i obrzęk obwodowy; często ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego oraz obrzęk. Badania i urazy: często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie masy ciała, zmniejszona liczba neutrofili, białych krwinek i płytek krwi, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi oraz upadki. Krwawienia. Zaburzenia krwotoczne występowały zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, m.in. przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających skłonność do krwawień; obejmowały krwawienie z nosa, krwotok wewnątrzczaszkowy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego. Teratogenność. Pomalidomid budową przypomina talidomid – substancję o znanym działaniu teratogennym u ludzi, wywołującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików, a jego stosowanie w okresie ciąży pozwala spodziewać się działania teratogennego u ludzi. Nasilenie w czasie: działania niepożądane występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia.

Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży; u ludzi należy spodziewać się działania teratogennego. W badaniach na zwierzętach wykazano niekorzystny wpływ na płodność oraz działanie teratogenne. U ciężarnych samic królika substancja przenikała przez łożysko i była wykrywana we krwi płodu. Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję; w razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy je przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty w dziedzinie teratologii w celu oceny i porady. Obecny w ludzkim nasieniu; mężczyźni muszą stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, w czasie przerw w podawaniu oraz przez 7 dni po jego zakończeniu, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę przez partnerkę leczonego mężczyzny zaleca się jej skierowanie do lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i porady. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; wykryto go w mleku karmiących samic szczura po wcześniejszym podaniu. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia należy rozstrzygnąć między przerwaniem karmienia piersią a przerwaniem leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i z terapii dla matki.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, obniżenie poziomu świadomości, splątanie oraz zawroty głowy. W razie wystąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn i wykonywania czynności niebezpiecznych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym pojedynczej dawki wchłania się co najmniej w 73%, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po 2–3 h. AUC rośnie w przybliżeniu liniowo i proporcjonalnie do dawki; przy dawkach wielokrotnych współczynnik kumulacji dla AUC wynosi 27–31%. posiłki wysokotłuszczowe lub wysokokaloryczne obniżają średnie Cmax o ok. 27%, z minimalnym wpływem na całkowite wchłanianie (spadek AUC o 8%), dlatego może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 62–138 L; przenika do nasienia, osiągając po 4 h stężenie ok. 67% stężenia w osoczu. wiązanie enancjomerów z białkami osocza 12–44%, niezależnie od stężenia. Metabolizm: w krążeniu jest głównym składnikiem (ok. 70% radioaktywności osocza). główne szlaki to hydroksylacja z następczą glukuronidacją oraz hydroliza. w hydroksylacji za pośrednictwem CYP uczestniczą głównie CYP1A2 i CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6; jest też substratem glikoproteiny P. nie jest induktorem ani inhibitorem izoenzymów CYP450 ani badanych transporterów, nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z substratami tych szlaków. Interakcje metaboliczne: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4/5 i P-gp) oraz karbamazepina (silny induktor CYP3A4/5) nie wpływały istotnie klinicznie na ekspozycję. sama fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2) zwiększała średnią ekspozycję o 125%; przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina) należy zmniejszyć dawkę o 50%. palenie tytoniu (induktor CYP1A2) nie wpływało istotnie klinicznie na ekspozycję. Eliminacja: mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji ok. 9,5 h u osób zdrowych i ok. 7,5 h u chorych na szpiczaka mnogiego; średni całkowity klirens ok. 7–10 L/h. po podaniu doustnym ok. 73% i 15% radioaktywnej dawki wydalane odpowiednio z moczem i kałem, a ok. 2% i 8% jako pomalidomid odpowiednio z moczem i kałem. jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem, a metabolity są wydalane głównie z moczem. metabolity zależne od CYP stanowią ok. 43% wydalonej radioaktywności, niezależne od CYP metabolity hydrolityczne ok. 25%, a niezmieniony pomalidomid 10%. Osoby w podeszłym wieku: wiek (19–83 lat) nie wpływał istotnie na klirens, a u pacjentów >65 lat nie było potrzeby dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne nie były istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min). u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (eGFR ≥ 30 do ≤ 45 mL/min/1,73 m²) średnia znormalizowana ekspozycja wynosiła 98,2% względem osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: parametry farmakokinetyczne (wg klasyfikacji Childa-Pugha) były nieznacznie zmienione względem osób zdrowych. w łagodnych zaburzeniach średnia ekspozycja wzrastała o 51%, w umiarkowanych o 58%, w ciężkich o 72%; obserwowane wzrosty ekspozycji nie wymagają zmiany schematu dawkowania ani dawki. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę badano u 70 pacjentów w wieku 4–20 lat; profile opisano modelem jednokompartmentowym z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu, o charakterystyce liniowej, niezależnej od czasu i umiarkowanej zmienności. okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 7,33 h. zasadniczo nie ma istotnych różnic farmakokinetyki między dziećmi a dorosłymi.