Pramipeksol

Nieergotaminowy agonista dopaminy; o działaniu zbliżonym do bromokryptyny. Wiąże się wysoce selektywnie i swoiście z receptorami dopaminy z podrodziny D2, spośród których ma największe powinowactwo do receptorów D3, wykazując pełną wewnętrzną aktywność. Mechanizm w chorobie Parkinsona: łagodzi objawy zaburzeń ruchowych związanych z chorobą Parkinsona przez pobudzanie receptorów dopaminy w ciele prążkowanym. W badaniach na zwierzętach wykazano hamowanie syntezy, uwalniania i przemiany dopaminy. Mechanizm w zespole niespokojnych nóg: nieznany; dane neurofarmakologiczne wskazują na istotną rolę układu dopaminergicznego. Farmakokinetyka: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ze szczytowym stężeniem w osoczu w ciągu około 2 godzin na czczo i około 3 godzin po posiłku; biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 90%. Szeroko dystrybuowany w organizmie, wiązanie z białkami osocza poniżej 20%. Metabolizm jest minimalny, a ponad 90% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej drogą wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8–12 godzin. Działanie farmakodynamiczne: u ludzi obserwowano zależne od dawki zmniejszenie wydzielania prolaktyny.

Choroba Parkinsona: leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznej choroby Parkinsona u dorosłych, w monoterapii (bez lewodopy) lub w skojarzeniu z lewodopą, w tym w późnych okresach choroby, kiedy działanie lewodopy słabnie lub staje się nierówne i występują wahania skuteczności leczenia (wyczerpanie dawki lub efekt przełączania – zjawisko „on-off”). Zespół niespokojnych nóg: objawowe leczenie umiarkowanego do ciężkiego zespołu niespokojnych nóg u dorosłych, w dawkach do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli).

Podawany doustnie, tabletki połykane z wodą, niezależnie od posiłków. Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez. Choroba Parkinsona Dawkę dobową dzieli się na trzy równe porcje. Leczenie początkowe: dawki stopniowo zwiększane co 5-7 dni, od dawki początkowej 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę. Schemat zwiększania: tydzień 1 – 3 × 0,088 mg zasady (0,264 mg zasady/0,375 mg soli na dobę); tydzień 2 – 3 × 0,18 mg zasady (0,54 mg zasady/0,75 mg soli na dobę); tydzień 3 – 3 × 0,35 mg zasady (1,1 mg zasady/1,50 mg soli na dobę). Jeśli konieczne dalsze zwiększenie, dawkę zwiększa się o 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) w odstępach tygodniowych do maksymalnej dawki 3,3 mg zasady (4,5 mg soli) na dobę. Ryzyko senności zwiększa się po dawkach większych niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli) na dobę. Leczenie podtrzymujące: dawka indywidualna w przedziale od 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) do maksymalnie 3,3 mg zasady (4,5 mg soli) na dobę. Skuteczność obserwowano począwszy od dawki dobowej 1,1 mg zasady (1,5 mg soli). W zaawansowanej chorobie Parkinsona dawki większe niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli) na dobę mogą być odpowiednie, gdy zamierza się zmniejszyć dawki lewodopy; zaleca się zmniejszanie dawki lewodopy w czasie zwiększania dawki oraz leczenia podtrzymującego, zależnie od reakcji indywidualnej. Przerwanie leczenia: dawkę zmniejsza się w tempie 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę aż do osiągnięcia dawki dobowej 0,54 mg zasady (0,75 mg soli), a następnie o 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę. Nagłe przerwanie leczenia dopaminergicznego może doprowadzić do złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu odstawienia agonisty dopaminy. Zespół odstawienia agonisty dopaminy może wystąpić również w trakcie stopniowego zmniejszania dawki i może być konieczne tymczasowe zwiększenie dawki przed jej ponownym zmniejszeniem. Zespół niespokojnych nóg Zalecana dawka początkowa 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) raz na dobę, 2-3 godziny przed pójściem spać. W razie potrzeby dodatkowego złagodzenia objawów dawkę można zwiększać co 4-7 dni, maksymalnie do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę; należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Kolejne stopnie dawki wieczornej: 0,088 mg → 0,18 mg → 0,35 mg → 0,54 mg zasady (odpowiednio 0,125; 0,25; 0,50; 0,75 mg soli), stopnie 2-4 w razie potrzeby. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić odpowiedź pacjenta i rozważyć konieczność dalszego leczenia. Po przerwaniu leczenia trwającym dłużej niż kilka dni należy ponownie rozpocząć leczenie według powyższego schematu. Ponieważ dawka dobowa nie przekracza 0,54 mg zasady (0,75 mg soli), można odstawić bez stopniowego zmniejszania dawki. W trwającym 26 tygodni badaniu z placebo u 10% pacjentów (14 z 135) po nagłym odstawieniu obserwowano efekty „z odbicia” (nasilenie objawów w porównaniu ze stanem początkowym); efekt dotyczył całego zakresu dawek. Zaburzenia czynności nerek – choroba Parkinsona Wydalanie pramipeksolu jest zależne od wydolności nerek. Pacjenci z klirensem kreatyniny większym niż 50 ml/min nie wymagają zmniejszenia dawki dobowej ani częstości dawkowania. Przy klirensie kreatyniny 20-50 ml/min dawkę początkową podaje się w dwóch podzielonych dawkach, zaczynając od 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) dwa razy na dobę (0,176 mg zasady/0,25 mg soli na dobę), nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 1,57 mg zasady (2,25 mg soli). Przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 20 ml/min dawkę podaje się w pojedynczej dawce, zaczynając od 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 1,1 mg zasady (1,5 mg soli). Przy pogorszeniu czynności nerek w trakcie leczenia podtrzymującego dawkę dobową zmniejsza się o taki sam procent, o jaki zmniejszył się klirens kreatyniny (spadek klirensu o 30% → redukcja dawki o 30%). Zaburzenia czynności nerek – zespół niespokojnych nóg Przy klirensie kreatyniny powyżej 20 ml/min zmniejszenie dawki dobowej nie jest konieczne. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów hemodializowanych oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki, ponieważ wchłonięta substancja czynna jest w około 90% wydalana przez nerki. Potencjalny wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę nie został zbadany. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 18 lat; stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu choroba Parkinsona. W zespole Tourette'a nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na nieokreśloną skuteczność i bezpieczeństwo oraz niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pramipeksol Ostrożnie: - u pacjentów z chorobą Parkinsona z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki - ryzyko omamów (głównie wzrokowych), które mogą wystąpić podczas leczenia agonistami dopaminy i lewodopą - dyskinezy w zaawansowanej chorobie Parkinsona podczas leczenia skojarzonego z lewodopą w czasie początkowego zwiększania dawki, wymagające zmniejszenia dawki lewodopy - dystonia osiowa (antecollis, kamptokormia, pleurothotonus) zgłaszana sporadycznie po rozpoczęciu podawania lub zwiększaniu dawki, ustępująca po obniżeniu dawki lub odstawieniu - senność i epizody nagłego zasypiania obserwowane zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona; niezbyt często epizody nagłego zasypiania w czasie aktywności dziennej, w niektórych przypadkach nieuświadomione i bez objawów ostrzegawczych; konieczność powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn u osób, u których wystąpiła senność lub epizody nagłego zasypiania - jednoczesne przyjmowanie innych leków uspokajających lub spożywanie alkoholu, ze względu na możliwe działanie addycyjne - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologicznego uzależnienia od hazardu, zwiększonego libido, przymusu wydawania pieniędzy lub kompulsywnych zakupów, niepohamowanego apetytu i jedzenia kompulsywnego - możliwość wystąpienia stanu pobudzenia maniakalnego i majaczenia, wymagająca systematycznego monitorowania - zaburzenia psychotyczne – leczenie tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko, z unikaniem jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych - zalecana okresowa kontrola okulistyczna lub w razie zaburzeń widzenia - ciężka choroba sercowo-naczyniowa oraz ryzyko hipotonii ortostatycznej, z zaleceniem kontroli ciśnienia tętniczego szczególnie na początku leczenia - ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego w razie nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego - ryzyko zespołu odstawienia agonisty dopaminy (DAWS), wymagające stopniowego zmniejszania dawki, zwiększone u pacjentów z zaburzeniami kontroli impulsów oraz otrzymujących duże dawki dobowe lub skumulowane - ryzyko nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg (wcześniejsze występowanie, większa intensywność, zajęcie innych kończyn), zwiększane przez większe dawki

Leki hamujące kanalikowe wydzielanie kationów lub eliminowane tą drogą nerkową: cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy pramipeksolu o około 34%, prawdopodobnie poprzez hamowanie wydzielniczego systemu transportu kationów w kanalikach nerkowych. Dotyczy to również innych inhibitorów tej aktywnej drogi wydalania nerkowego lub substancji wydalanych tą drogą, takich jak amantadyna, meksyletyna, zydowudyna, cisplatyna, chinina i prokainamid, które mogą wzajemnie oddziaływać z pramipeksolem, powodując zmniejszenie jego klirensu; przy jednoczesnym stosowaniu należy rozważyć zmniejszenie dawki. Lewodopa (leczenie skojarzone): podczas stosowania pramipeksolu w skojarzeniu z lewodopą zaleca się zmniejszenie dawki lewodopy, przy utrzymaniu stałych dawek innych leków przeciwparkinsonowskich i jednoczesnym zwiększaniu dawki pramipeksolu. Leki uspokajające i alkohol: ze względu na możliwe działanie addycyjne zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu uspokajającym lub spożywających alkohol podczas leczenia pramipeksolem; wiąże się to m.in. z ryzykiem sprowokowania nagłego napadu snu. Leki przeciwpsychotyczne: należy unikać ich jednoczesnego stosowania z pramipeksolem, np. gdy spodziewane jest działanie antagonistyczne.

Ogólnie większość działań niepożądanych pojawia się na wczesnym etapie leczenia i większość z nich ustępuje nawet mimo kontynuowania terapii. W chorobie Parkinsona najczęściej (≥ 5%) zgłaszane działania to nudności, dyskinezy, niedociśnienie, zawroty głowy, senność, bezsenność, zaparcia, omamy, ból głowy i zmęczenie. Przy skojarzeniu z lewodopą częściej występuje dyskineza. Niedociśnienie może pojawić się na początku leczenia, zwłaszcza przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki. Bardzo często (≥ 1/10): nudności; senność, zawroty głowy, dyskinezy. W zespole niespokojnych nóg bardzo często obserwuje się nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg oraz nudności. Często: bezsenność, omamy, koszmary senne, splątanie, objawy behawioralne w postaci zaburzeń kontroli impulsów oraz zachowania kompulsywne; ból głowy; niedociśnienie; zaparcia, wymioty; zmęczenie, obrzęk obwodowy; zmniejszenie masy ciała, w tym zmniejszenie apetytu. Niezbyt często: kompulsywne zakupy, patologiczne uzależnienie od hazardu, niepokój ruchowy, hiperseksualność, urojenia, zaburzenia libido, paranoja, majaczenie, niepohamowany apetyt, żarłoczność; epizody nagłego zasypiania, amnezja, hiperkinezja, omdlenia; zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku; zwiększenie masy ciała. W tej kategorii pojawia się także stan pobudzenia maniakalnego. Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000): zapalenie płuc; nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; niewydolność serca; duszność, czkawka; nadwrażliwość, świąd, wysypka; samoistna erekcja prącia. Osobno charakteryzowane objawy: pramipeksol często wiąże się z sennością, a niezbyt często z nadmierną sennością dzienną oraz epizodami nagłego zasypiania. Senność występuje częściej przy dawkach przekraczających 1,5 mg soli pramipeksolu na dobę. Niezbyt często może wiązać się z zaburzeniami popędu (zwiększeniem lub zmniejszeniem). Zaburzenia kontroli impulsów: u leczonych agonistami dopaminy mogą wystąpić patologiczne uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, przymus wydawania pieniędzy lub kompulsywne zakupy, niepohamowany apetyt i jedzenie kompulsywne. Do niezależnych czynników ryzyka należą stosowanie leków dopaminergicznych i ich większych dawek, młodszy wiek (≤ 65 lat), stan wolny oraz uzależnienie od hazardu w wywiadzie rodzinnym. Zespół odstawienia agonisty dopaminy: podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerywania leczenia mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane, obejmujące apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból. Niewydolność serca: zgłaszano jej przypadki u pacjentów przyjmujących pramipeksol, a w badaniu farmakoepidemiologicznym wykazano związek stosowania z podwyższonym ryzykiem (współczynnik ryzyka 1,86; 95% CI 1,21–2,85). Częściej u kobiet: nudności i zmęczenie obserwowano częściej u kobiet (odpowiednio 20,8% i 10,5%) niż u mężczyzn (6,7% i 7,3%).

Bezpieczeństwo u ludzi w ciąży i podczas laktacji nieznane – wpływ na ciążę i laktację u człowieka nie był badany. W badaniach na zwierzętach pramipeksol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, działał jednak embriotoksycznie u szczurów w dawkach toksycznych dla matek. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko gdy jest zdecydowanie konieczne, tzn. jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – ponieważ leczenie pramipeksolem hamuje wydzielanie prolaktyny u kobiet, można spodziewać się zahamowania laktacji. Nie badano, czy pramipeksol przenika do mleka ludzkiego. U szczurów po podaniu substancji czynnej znakowanej izotopem radioaktywność była większa w mleku niż w osoczu. Ze względu na brak danych u ludzi nie stosować podczas karmienia piersią; jeżeli jego stosowanie jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią. Płodność: nie przeprowadzono badań określających wpływ na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach pramipeksol wpływał na fazę cyklu płciowego i zmniejszał płodność samic zgodnie z oczekiwaniem dla leku z grupy agonistów dopaminy. Badania te nie wykazały jednak bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność u samców.

Może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić omamy oraz senność. Osoby, u których stwierdzono senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, powinny powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności, w których obniżona uwaga może narazić je lub inne osoby na ryzyko ciężkich obrażeń lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn), dopóki takie nawracające epizody i senność nie ustąpią.

Szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym; całkowita dostępność biologiczna >90%, maksymalne stężenie w osoczu między 1. a 3. godziną. Pokarm nie zmniejsza wchłaniania, ale zmniejsza jego szybkość. Kinetyka liniowa, niewielkie różnice osobnicze stężeń w osoczu. Wiązanie z białkami osocza poniżej 20%. Metabolizowany u człowieka tylko w niewielkim stopniu. Eliminacja głównie nerkowa: ponad 90% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej drogą wydzielania kanalikowego. Z kałem mniej niż 2%. Klirens całkowity ok. 500 ml/min, klirens nerkowy ok. 400 ml/min. Okres półtrwania od 8 godzin u osób młodych do 12 godzin u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja zależna od czynności nerek, więc dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W leczeniu choroby Parkinsona wg klirensu kreatyniny (CC): CC 20–50 ml/min – 125 µg dwa razy na dobę; CC poniżej 20 ml/min – 125 µg raz na dobę. Jeśli czynność nerek pogarsza się w trakcie leczenia podtrzymującego, dawkę dobową należy zmniejszyć o taki sam odsetek, o jaki obniżył się klirens kreatyniny. W zespole niespokojnych nóg stosowane są mniejsze dawki i zmniejszanie dawki uważa się za zbędne u pacjentów z CC powyżej 20 ml/min. Interakcja o znaczeniu farmakokinetycznym: cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy pramipeksolu.