Prasugrel

Pochodna tienopirydyny; tienopirydynowy lek przeciwpłytkowy o właściwościach zbliżonych do klopidogrelu. Zaliczany do inhibitorów agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny). Hamuje aktywację i agregację płytek krwi poprzez trwałe wiązanie aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP na płytkach krwi. Antagonista receptora P2Y12 dla ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w wystąpieniu i (lub) rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy, zahamowanie ich czynności może zmniejszać częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. Efekt farmakodynamiczny: po dawce nasycającej 60 mg zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje w ciągu 15 minut przy 5 μM ADP i w ciągu 30 minut przy 20 μM ADP; maksymalne zahamowanie agregacji indukowanej przez ADP wynosi 83% przy 5 μM ADP i 79% przy 20 μM ADP. Zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów ze stabilną miażdżycą u 89% osób po 1 godzinie osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji. Zahamowanie wykazuje małą zmienność międzyosobniczą (9%) i wewnątrzosobniczą (12%). W stanie równowagi średnie zahamowanie wynosi 74% i 69% odpowiednio dla 5 μM i 20 μM ADP, osiągane po 3 do 5 dniach dawki podtrzymującej 10 mg poprzedzonej dawką nasycającą 60 mg. Po pojedynczej dawce nasycającej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po odstawieniu dawek podtrzymujących w stanie równowagi agregacja płytek stopniowo wraca do wartości wyjściowych (w ciągu 7–9 dni po dawce nasycającej).

W skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) – zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych z ostrymi zespołami wieńcowymi: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) lub z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Doustnie, niezależnie od posiłków; podanie na czczo dawki nasycającej 60 mg może przyspieszyć początek działania. Dorośli: leczenie rozpoczyna się od pojedynczej dawki nasycającej 60 mg, następnie dawka podtrzymująca 10 mg raz na dobę. Równocześnie codziennie ASA w dawce od 75 mg do 325 mg. UA/NSTEMI z angiografią wieńcową w ciągu 48 h od przyjęcia: dawkę nasycającą podaje się wyłącznie w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Czas trwania: zaleca się kontynuację leczenia do 12 miesięcy, o ile przerwanie nie jest wskazane klinicznie. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym po PCI przedwczesne przerwanie leczenia przeciwpłytkowego może zwiększyć ryzyko zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego lub zgonu związanego z chorobą podstawową. Wiek ≥75 lat: na ogół nie zaleca się stosowania. Leczenie można rozpocząć jedynie po dokładnej analizie korzyści i ryzyka. Jeśli jest stosowany w tej grupie, podaje się dawkę nasycającą 60 mg, a następnie mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg. Chorzy w wieku ≥75 lat wykazują zwiększoną wrażliwość na krwawienia i większą ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu. Masa ciała <60 kg: dawka nasycająca 60 mg, następnie dawka podtrzymująca 5 mg raz na dobę. Nie zaleca się dawki podtrzymującej 10 mg z powodu zwiększonej ekspozycji na aktywny metabolit i większego ryzyka krwawienia przy dawce 10 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ≥60 kg. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna zmiana dawkowania, w tym w schyłkowej chorobie nerek; doświadczenie terapeutyczne ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawkowania w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (stopień A i B wg Child-Pugh); doświadczenie terapeutyczne ograniczone. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) stosowanie jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; dostępne ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą. Postać: tabletkę można podzielić na równe dawki (dla niektórych postaci nie należy kruszyć ani dzielić tabletki).

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne patologiczne krwawienie - przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) - ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) Ostrożnie: - zwiększone ryzyko krwawienia, zwłaszcza w wieku ≥75 lat - skłonność do krwawień związana z niedawnym urazem, niedawnym zabiegiem chirurgicznym, niedawnym lub nawracającym krwawieniem z przewodu pokarmowego bądź czynną chorobą wrzodową - niedokrwistość, małopłytkowość lub patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe w wywiadzie - planowy zabieg chirurgiczny, w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), z uwagi na zwiększone ryzyko krwawień - nadwrażliwość na klopidogrel lub inne pochodne tienopirydyny w wywiadzie, z ryzykiem reakcji nadwrażliwości i obrzęku naczynioruchowego - zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), stan poważny wymagający natychmiastowego leczenia - jednoczesne stosowanie morfiny i innych opioidów, zmniejszające skuteczność - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Zwiększone ryzyko krwawień: jednoczesne stosowanie z warfaryną (lub innymi pochodnymi kumaryny) wymaga ostrożności ze względu na możliwość nasilenia krwawień; nie badano skojarzenia z pochodnymi kumaryny innymi niż warfaryna. Prasugrel nie hamuje aktywności CYP2C9 – nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny. Podobnie nie badano skojarzenia z długotrwale stosowanymi NLPZ (w tym inhibitorami COX-2); ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka krwawień zalecana ostrożność. Kwas acetylosalicylowy: stanowi standardowe skojarzenie z prasugrelem; mimo możliwych interakcji farmakodynamicznych z ASA zwiększających ryzyko krwawień, skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach z równoczesnym ASA. Heparyna: pojedynczy dożylny bolus heparyny niefrakcjonowanej (100 j./kg mc.) nie wpływał istotnie na hamowanie agregacji płytek przez prasugrel, a prasugrel nie zmieniał wpływu heparyny na krzepnięcie – jednoczesne stosowanie jest możliwe, jednak skojarzenie może zwiększać ryzyko krwawień. Statyny: atorwastatyna (80 mg/d) nie wpływała na farmakokinetykę prasugrelu ani na hamowanie agregacji płytek; statyny będące substratami CYP3A nie powinny wpływać na te parametry. Leki zwiększające pH żołądkowe: ranitydyna (antagonista H2) i lanzoprazol (inhibitor pompy protonowej) nie zmieniały AUC ani Tmax aktywnego metabolitu, lecz zmniejszały jego Cmax odpowiednio o 14% i 29%. Podanie dawki nasycającej 60 mg bez jednoczesnego inhibitora pompy protonowej może przyspieszyć początek działania. Inhibitory CYP3A: ketokonazol (400 mg/d), silny inhibitor CYP3A4/3A5, nie wpływał na hamowanie agregacji płytek ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu, lecz zmniejszał jego Cmax o 34–46%; nie oczekuje się istotnego wpływu inhibitorów CYP3A, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy. Induktory cytochromu P450: ryfampicyna (600 mg/d), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie wpływała znacząco na farmakokinetykę prasugrelu; nie oczekuje się istotnego wpływu induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i inne. Morfina i inne opioidy: u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym prasugrel i jego aktywny metabolit; interakcję wiąże się ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego i może dotyczyć innych opioidów – skuteczność prasugrelu może być zmniejszona. Gdy nie można odstawić morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć pozajelitowe podanie inhibitora P2Y12. Digoksyna: prasugrel nie powoduje klinicznie istotnych zmian jej farmakokinetyki. Substraty CYP2B6: prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6 – u zdrowych osób zmniejszał o 23% ekspozycję na hydroksybupropion (metabolit bupropionu); efekt może mieć znaczenie kliniczne jedynie przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi wyłącznie przez CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklofosfamid, efawirenz). Inne leki przeciwzakrzepowe/płytkowe: możliwe jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez CYP450 (w tym statynami) oraz zwiększającymi lub hamującymi aktywność CYP450, a także z heparyną niskocząsteczkową, biwalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa – w badaniu 3 fazy nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji niepożądanych.

Dominującym powikłaniem jest krwawienie – najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było krwawienie (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu). Częstość ciężkich krwawień wg klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG, z uwzględnieniem przypadków zagrażających życiu i śmiertelnych, była istotnie statystycznie większa u pacjentów otrzymujących prasugrel niż klopidogrel w grupie UA/NSTEMI oraz w całej populacji ACS, natomiast w grupie STEMI nie obserwowano istotnych różnic. Najczęstszym miejscem samoistnych krwawień był przewód pokarmowy (1,7% dla prasugrelu i 1,3% dla klopidogrelu), a krwawienia wtórne występowały najczęściej w miejscu nakłucia tętnicy (1,3% dla prasugrelu i 1,2% dla klopidogrelu). Ryzyko krwawień okołooperacyjnych jest znaczne – częstość ciężkiego lub niewielkiego krwawienia wg TIMI związanego z operacją CABG wynosiła 14,1% w grupie leczonej prasugrelem i 4,5% w grupie leczonej klopidogrelem, przy czym zwiększone ryzyko krwawienia u pacjentów leczonych prasugrelem utrzymywało się do 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali lek z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 3 dni przed operacją CABG, częstość ciężkiego lub niewielkiego krwawienia wg TIMI wynosiła 26,7% w grupie leczonej prasugrelem w porównaniu z 5% w grupie leczonej klopidogrelem, a gdy ostatnią dawkę tienopirydyny podano w ciągu 4 do 7 dni przed operacją CABG, częstość zdarzeń zmniejszała się do 11,3% w grupie prasugrelu i 3,4% w grupie klopidogrelu. Powyżej 7 dni po przerwaniu leczenia częstość krwawienia związanego z operacją CABG była podobna w obu grupach. Działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem odnotowano z następującymi częstościami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często niedokrwistość; rzadko trombocytopenia; z częstością nieznaną zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP). Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia oka: niezbyt często krwotok do oka. Zaburzenia naczyniowe: często krwiak. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często krwawienie z nosa; niezbyt często krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: często krwotok w obrębie żołądka i jelit; niezbyt często krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej, krwotok z odbytu, obecność świeżej krwi w kale oraz krwawienie dziąseł. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka i siniak. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego oraz krwotok w miejscu nakłucia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: często stłuczenie; niezbyt często krwotok po zabiegu; rzadko krwiak podskórny. W wywiadzie mózgowo-naczyniowym ryzyko udaru jest zwiększone – u pacjentów z przebytym TIA lub udarem częstość udaru wynosiła 6,5% (w tym 2,3% krwotoków śródczaszkowych) dla prasugrelu wobec 1,2% dla klopidogrelu, podczas gdy bez takiego wywiadu wynosiła odpowiednio 0,9% i 1,0%. Przedawkowanie może spowodować wydłużenie czasu krwawienia i w następstwie powikłania krwotoczne. Nie ma danych dotyczących odwrócenia działania farmakologicznego prasugrelu, jednak jeżeli konieczna jest pilna korekta wydłużonego czasu krwawienia, można rozważyć przetoczenie płytek krwi i (lub) preparatów krwi.

Brak danych klinicznych u kobiet ciężarnych i karmiących – nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Ze względu na to, że na podstawie badań dotyczących rozrodczości u zwierząt nie zawsze można przewidzieć odpowiedź u ludzi, stosowanie u kobiet w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy prasugrel przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że prasugrel przenika do mleka samic. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w czasie karmienia piersią. Płodność: prasugrel nie wpływał na płodność samców i samic szczura, które otrzymywały doustnie dawki leku powodujące ekspozycję nawet 240-krotnie większą niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące stosowane u ludzi (określone w mg/m2).

Nieistotny lub żaden – nie należy oczekiwać, aby prasugrel wpływał w sposób istotny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Prekursor leku (prodrug), szybko metabolizowany in vivo do aktywnego metabolitu i nieaktywnych metabolitów. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) cechuje się małą zmiennością międzyosobniczą (27%) i wewnątrzosobniczą (19%). Farmakokinetyka podobna u osób zdrowych, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym. Wchłanianie: szybkie wchłanianie i metabolizm; maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu po ok. 30 min. AUC aktywnego metabolitu wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Posiłki bogatotłuszczowe/wysokokaloryczne nie zmieniają AUC, natomiast zmniejszają Cmax o 49% i wydłużają Tmax z 0,5 do 1,5 h. Może być stosowany niezależnie od posiłku, jednak dawka nasycająca na czczo zapewnia szybszy początek działania. Dystrybucja: wiązanie aktywnego metabolitu z albuminami osocza ludzkiego ok. 98%. Metabolizm: po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywany w osoczu – w jelicie ulega szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, przekształcanego przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu, głównie przez CYP3A4 i CYP2B6, w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit jest następnie przekształcany do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesie S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną. Genetyczna zmienność CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19 nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ani na działanie hamujące agregację płytek. Eliminacja: ok. 68% dawki wydalane w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu ok. 7,4 h (zakres 2–15 h). Podeszły wiek: u zdrowych osób w wieku 20–80 lat wiek nie wpływał istotnie na farmakokinetykę ani zahamowanie agregacji płytek. W badaniu 3 fazy AUC aktywnego metabolitu było o 19% większe u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat). Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki niekonieczna w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B wg Child-Pugh) – farmakokinetyka i stopień zahamowania agregacji płytek podobne jak u osób zdrowych. Farmakokinetyki i farmakodynamiki nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; nie należy stosować u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawki niekonieczna, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka i stopień zahamowania agregacji płytek podobne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała: średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit ok. 30–40% większa u osób o małej masie ciała. Przynależność etniczna: po uwzględnieniu różnic masy ciała ekspozycja na aktywny metabolit ok. 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków niż u osób rasy kaukaskiej. Płeć: farmakokinetyka podobna u kobiet i mężczyzn. Dzieci i młodzież: farmakokinetyki i farmakodynamiki w tej grupie wiekowej nie badano.