Prednizon

Niefluorowany glikokortykosteroid do stosowania układowego. Wywiera zależny od dawki wpływ na metabolizm niemal wszystkich tkanek; w zakresie fizjologicznym działanie to jest niezbędne dla utrzymania homeostazy w spoczynku i po obciążeniu oraz reguluje aktywność układu immunologicznego. Oddziałuje na równowagę metaboliczną węglowodanów, białek i tłuszczów. Substytucja hormonalna: przy braku czynności lub niewydolności kory nadnerczy zastępuje endogenny hydrokortyzon. Pod względem siły działania ok. 5 mg odpowiada 20 mg hydrokortyzonu. Wykazuje ograniczone działanie mineralokortykosteroidowe, dlatego w niewydolności kory nadnerczy konieczne jest dodatkowe leczenie substytucyjne mineralokortykosteroidem. Efekt mineralotropowy, wyraźny dla hydrokortyzonu, nadal obecny, może wymagać monitorowania stężenia elektrolitów w surowicy. W zespole nadnerczowo-płciowym: zastępuje kortyzol, którego niedobór wynika z wady enzymatycznej, oraz hamuje nadmierne wytwarzanie kortykotropiny w przysadce i androgenów w korze nadnerczy. Działanie w dawkach farmakologicznych: w dawkach większych niż substytucyjne działa szybko przeciwzapalnie (przeciwwysiękowo i antyproliferacyjnie) oraz z opóźnieniem immunosupresyjnie. Hamuje chemotaksję i aktywność komórek układu odpornościowego oraz uwalnianie i działanie mediatorów stanu zapalnego i reakcji immunologicznych, m.in. enzymów lizosomalnych, prostaglandyn i leukotrienów. W zwężeniu oskrzeli nasila działanie rozszerzających oskrzela beta-adrenomimetyków (efekt permisywny). Działanie w zwężeniu dróg oddechowych: polega głównie na hamowaniu procesów zapalnych, hamowaniu lub zapobieganiu obrzękowi błony śluzowej, hamowaniu niedrożności oskrzeli, hamowaniu lub ograniczaniu wytwarzania śluzu oraz zmniejszaniu jego lepkości. Mechanizmy: uszczelnienie naczyń i stabilizacja błony, normalizacja osłabionej długotrwałym leczeniem odpowiedzi mięśnia oskrzeli na leki β2-sympatykomimetyczne oraz osłabienie reakcji typu I od drugiego tygodnia leczenia. Długotrwałe leczenie dużymi dawkami prowadzi do zaniku układu immunologicznego i kory nadnerczy.

Dawka zależna od rodzaju i nasilenia choroby oraz indywidualnej reakcji na leczenie; dawki początkowe zwykle względnie duże, wyraźnie wyższe w ostrych, ciężkich postaciach niż w chorobach przewlekłych. Dawkę podtrzymującą zmniejsza się do najmniejszej skutecznej (zwykle 5–15 mg/dobę) z różną częstością. Długotrwałe leczenie małymi dawkami podtrzymującymi często konieczne, zwłaszcza w chorobach przewlekłych. Leczenie substytucyjne (po zakończeniu wzrostu): 5–7,5 mg/dobę w dwóch dawkach (rano i w południe; rano i wieczorem w zespole nadnerczowo-płciowym). Dawka wieczorna w zespole nadnerczowo-płciowym zmniejsza nocny wzrost ACTH, przeciwdziałając przerostowi kory nadnerczy. W razie potrzeby dodatkowo mineralokortykoid (fludrokortyzon). Przy dużym obciążeniu fizycznym (uraz, operacja), współistniejących infekcjach – zwiększenie dawki 2–3-krotne, a przy skrajnym obciążeniu (poród) nawet 10-krotne. Stany stresowe po długotrwałej glikokortykosteroidoterapii: do 50 mg/dobę możliwie szybko, z redukcją dawki w ciągu kilku dni. Farmakoterapia – dorośli: dawka duża 80–100 (250) mg/dobę lub 1,0–3,0 mg/kg mc./dobę; średnia 40–80 mg/dobę lub 0,5–1,0 mg/kg mc./dobę; mała 10–40 mg/dobę lub 0,25–0,5 mg/kg mc./dobę; bardzo mała 1,5–7,5 (10) mg/dobę. Całą dawkę dobową zwykle przyjmuje się wcześnie rano, między 6:00 a 8:00 (terapia okołodobowa). Zależnie od choroby duże dawki dobowe można podzielić na 2–4 dawki pojedyncze, a średnie na 2–3. Dzieci: dawka duża 2–3 mg/kg mc./dobę; średnia 1–2 mg/kg mc./dobę; podtrzymująca 0,25 mg/kg mc./dobę. U dzieci w okresie wzrostu leczenie prowadzi się naprzemiennie lub w miarę możliwości z przerwami. W szczególnych przypadkach (np. zespół Westa) można od tego odstąpić. Redukcja dawki: rozpoczyna się po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, zależnie od choroby podstawowej. Przy dawce podzielonej najpierw zmniejsza się dawkę wieczorną, potem ewentualną południową. Początkowo redukcja większymi krokami, następnie mniejszymi od ok. 30 mg/dobę. Orientacyjne kroki: powyżej 30 mg/dobę – o 10 mg co 2–5 dni; od 30 do 15 mg/dobę – co tydzień; od 15 do 10 mg/dobę – o 2,5 mg co 1–2 tygodnie; od 10 do 6 mg/dobę – co 2–4 tygodnie; poniżej 6 mg/dobę – o 0,5 mg co 4–8 tygodni. Duże i największe dawki podawane tylko przez kilka dni można odstawić bez stopniowej redukcji, zależnie od choroby podstawowej i odpowiedzi klinicznej. Chemioterapia skojarzona (wskazania onkologiczne): opiera się na aktualnie obowiązujących protokołach. Zwykle podawany w pojedynczej dawce, bez zmniejszania dawki pod koniec leczenia. Przykładowe schematy: chłoniak nieziarniczy – schemat CHOP, 100 mg/m², dni 1–5; schemat COP, 100 mg/m², dni 1–5; przewlekła białaczka limfocytowa – schemat Knospe, 75/50/25 mg, dni 1–3; choroba Hodgkina – schemat COPP-ABVD, 40 mg/m², dni 1–14; szpiczak mnogi – schemat Alexanian, 2 mg/kg mc., dni 1–4. Sposób podania: doustnie, w trakcie lub po posiłku, najlepiej po śniadaniu, bez rozgryzania, popijając odpowiednią ilością płynu. W niedoczynności tarczycy lub marskości wątroby wystarczać mogą stosunkowo małe dawki lub konieczne bywa zmniejszenie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak innych przeciwwskazań przy krótkotrwałym stosowaniu w stanach zagrożenia życia Ostrożnie: - stany infekcyjne (immunosupresja zwiększa ryzyko zakażeń bakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych, oportunistycznych i grzybiczych, maskuje objawy i może reaktywować infekcje utajone, np. gruźlicę lub WZW typu B) - ostre zakażenia wirusowe (WZW typu B, półpasiec, opryszczka zwykła, ospa wietrzna, opryszczkowe zapalenie rogówki) – jedynie w ograniczonych wskazaniach z leczeniem przeciwinfekcyjnym - przewlekłe czynne zapalenie wątroby z dodatnim HBsAg - okres około 8 tygodni przed i do 2 tygodni po szczepieniu żywymi szczepionkami - ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze i zarażenia pasożytnicze - stwierdzona lub podejrzewana węgornica (ryzyko aktywacji i hiperinfekcji) - poliomyelitis - zapalenie węzłów chłonnych po szczepieniu BCG - ostre i przewlekłe zakażenia bakteryjne - gruźlica w wywiadzie (wyłącznie z lekami przeciwgruźliczymi) - choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - osteoporoza - trudne do wyrównania nadciśnienie tętnicze - trudna do kontrolowania cukrzyca - zaburzenia psychiczne, także w wywiadzie, w tym myśli samobójcze - jaskra z zamkniętym lub otwartym kątem przesączania - owrzodzenia i uszkodzenia rogówki - podejrzenie lub rozpoznanie guza chromochłonnego (ryzyko potencjalnie śmiertelnego przełomu) - twardzina układowa (zwiększone ryzyko twardzinowego przełomu nerkowego o możliwym śmiertelnym przebiegu) - ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego z ryzykiem perforacji - zapalenie uchyłków jelita - okres bezpośrednio po zespoleniach jelitowych - ciężka niewydolność serca - myasthenia gravis (możliwe początkowe nasilenie objawów; wstępna modyfikacja dawki w szpitalu) - stosowanie dużych dawek – ryzyko bradykardii - osoby bez przebytej odry lub ospy wietrznej, zwłaszcza dzieci z upośledzoną odpornością (ryzyko ciężkiego przebiegu) - dzieci w fazie wzrostu (ryzyko opóźnienia wzrostu przy leczeniu długotrwałym) - pacjenci w podeszłym wieku (zwiększone ryzyko osteoporozy) - jednoczesne stosowanie fluorochinolonów (ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna) - ryzyko zaburzeń widzenia (zaćma, jaskra, centralna surowicza chorioretinopatia) - ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych - nagłe zakończenie długotrwałego leczenia (ryzyko ostrej niewydolności kory nadnerczy i nawrotu choroby)

Nasila działanie glikozydów nasercowych wskutek niedoboru potasu. Z lekami moczopędnymi i przeczyszczającymi – nasilenie wydalania potasu. Osłabia działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Z pochodnymi kumaryny działanie przeciwzakrzepowe może być osłabione lub nasilone; może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. W skojarzeniu z NLPZ, salicylanami i indometacyną – zwiększenie ryzyka owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Może przedłużać działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie. Z atropiną i innymi lekami przeciwcholinergicznymi – możliwe dalsze zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. Zmniejsza stężenie prazykwantelu we krwi. Z chlorochiną, hydroksychlorochiną i meflochiną – zwiększone ryzyko chorób mięśni lub mięśnia sercowego. Osłabia działanie somatotropiny. Osłabia wywołane protyreliną zwiększenie stężenia TSH. Estrogeny, w tym doustne leki antykoncepcyjne – możliwe wydłużenie okresu półtrwania glikokortykosteroidu i nasilenie jego działania. Leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu lub glinu) mogą zmniejszać resorpcję prednizonu – należy zachować 2-godzinną przerwę między lekami. Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, barbiturany, karbamazepina, prymidon) – możliwe zmniejszenie działania kortykosteroidu. Efedryna – przyśpieszenie metabolizmu glikokortykosteroidów i zmniejszenie skuteczności. Inhibitory CYP3A (m.in. kobicystat, ketokonazol, itrakonazol) – zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych; łączenia należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko, z obserwacją pacjenta w kierunku układowych działań niepożądanych. Leki immunosupresyjne – zwiększona podatność na infekcje oraz możliwe nasilenie lub ujawnienie utajonych zakażeń. Dodatkowo cyklosporyna – zwiększenie jej stężenia we krwi i wzrost ryzyka drgawek. Inhibitory ACE – zwiększone ryzyko zaburzeń składu krwi. Fluorochinolony – mogą zwiększać ryzyko dolegliwości ścięgien. Wpływ na badania: osłabienie reakcji skórnych w testach alergicznych.

Nasilenie zależne od dawki i czasu terapii; przy dawkach substytucyjnych ryzyko małe. Zakażenia: maskowanie zakażeń, ujawnianie nowych oraz nasilenie lub reaktywacja utajonych zakażeń wirusowych, grzybiczych, bakteryjnych, pasożytniczych i oportunistycznych; aktywacja węgorczycy. Krew: umiarkowana leukocytoza, limfopenia, eozynopenia, policytemia. Immunologiczne: reakcje alergiczne (np. wysypka polekowa), ciężkie reakcje anafilaktyczne – zaburzenia rytmu serca, skurcz oskrzeli, obniżenie lub podwyższenie ciśnienia tętniczego, zapaść krążeniowa, zatrzymanie akcji serca; osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Endokrynologiczne: niedoczynność kory nadnerczy, zespół Cushinga (twarz księżycowata, otyłość tułowia, hiperwolemia). Metaboliczne: retencja sodu z obrzękami, zwiększone wydalanie potasu (ryzyko zaburzeń rytmu serca), przyrost masy ciała, upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zwiększony apetyt. Psychiczne: depresja, drażliwość, euforia, wzmożenie napędu, psychozy, mania, omamy, chwiejność emocjonalna, niepokój, zaburzenia snu, myśli samobójcze. Neurologiczne: rzekomy guz mózgu, ujawnienie utajonej padaczki oraz zwiększenie skłonności do drgawek w istniejącej padaczce. Oko: zaćma, zwłaszcza z podtorebkowym zmętnieniem w części tylnej, jaskra, nasilenie owrzodzenia rogówki, nasilenie zapaleń wirusowych, bakteryjnych lub grzybiczych, nieostre widzenie. Serce: częstość nieznana – bradykardia po dużych dawkach. Naczynia: podwyższenie ciśnienia tętniczego, zwiększone ryzyko miażdżycy i zakrzepicy, zapalenie naczyń (także jako zespół odstawienny po długotrwałej terapii), zwiększona kruchość naczyń włosowatych. Żołądkowo-jelitowe: wrzody żołądka lub jelit, krwawienie z żołądka lub dwunastnicy, zapalenie trzustki. Skóra: czerwone rozstępy skórne, zanik skóry, teleangiektazje, wybroczyny, siniaki, nadmierne owłosienie, trądzik steroidowy, okołoustne zapalenie skóry przypominające trądzik różowaty, zmiany pigmentacji. Mięśniowo-szkieletowe: zanik i osłabienie mięśni, miopatia, osteoporoza (zależna od dawki, możliwa też po krótkotrwałym podawaniu), aseptyczna martwica kości, dyskomfort i zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgna, tłuszczakowatość nadtwardówkowa, opóźnienie wzrostu u dzieci; po szybkim zmniejszeniu dawki po długotrwałym leczeniu – bóle mięśni i stawów. Nerki: twardzinowy przełom nerkowy, z ryzykiem różnym w podgrupach – największym w uogólnionej postaci twardziny układowej, najmniejszym w postaci ograniczonej (2%) i młodzieńczej (1%). Układ rozrodczy: zaburzone wydzielanie hormonów płciowych (brak miesiączki, hirsutyzm, impotencja). Ogólne: opóźnione gojenie ran.

Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie po ocenie bilansu korzyści i ryzyka. Długotrwała glikokortykosteroidoterapia w ciąży może wiązać się z zaburzeniami wzrostu płodu. W badaniach na zwierzętach prednizon wywoływał rozszczep podniebienia. Rozważa się zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia u płodu po ekspozycji na glikokortykosteroidy w I trymestrze. Podanie pod koniec ciąży grozi zanikiem kory nadnerczy u płodu, co u noworodka może wymagać leczenia substytucyjnego ze stopniowym zmniejszaniem dawki. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego. Dotąd nie odnotowano szkodliwego wpływu na noworodka, mimo to stosowanie w okresie karmienia piersią należy ograniczać. Konieczność podania większych dawek stanowi wskazanie do przerwania karmienia piersią.

Brak danych wskazujących na wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie doustne szybkie i niemal całkowite; maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1–2 godz. Podczas efektu pierwszego przejścia przez wątrobę 80–100% metabolizowane do prednizolonu (aktywny metabolit). Wiązanie z białkami: odwracalnie z transkortyną i albuminą osocza. Dalszy metabolizm: prednizolon przekształcany głównie w wątrobie – ok. 70% przez glukuronidację, ok. 30% przez siarczanowanie. Częściowa konwersja do 11ß,17ß-dihydroksyandrosta-1,4-dien-3-onu oraz 1,4-pregnadien-20-olu. Metabolity nieaktywne hormonalnie, wydalane głównie nerkowo. W moczu w postaci niezmienionej pojawia się tylko minimalna ilość prednizonu/prednizolonu. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza ok. 3 godz., wydłużony w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Czas działania dłuższy od czasu przebywania w surowicy: 18–36 godz. po dawkach średnich.