Pregabalina

Lek przeciwpadaczkowy; pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Wiąże się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Stosowana także w bólu neuropatycznym, uogólnionych zaburzeniach lękowych oraz fibromialgii.

Dorośli. Ból neuropatyczny: pochodzenia obwodowego i ośrodkowego u osób dorosłych. Padaczka: leczenie skojarzone napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione. Uogólnione zaburzenia lękowe (Generalised Anxiety Disorder – GAD) u osób dorosłych.

Droga podania: wyłącznie doustnie; przyjmowana podczas posiłku lub niezależnie od niego. Zakres dobowy (dorośli): od 150 mg do 600 mg na dobę, w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Ból neuropatyczny: rozpoczęcie od 150 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Po 3–7 dniach zwiększenie do 300 mg/dobę, następnie w razie potrzeby po kolejnych 7 dniach do maksymalnie 600 mg/dobę, zależnie od reakcji i tolerancji. Padaczka: start od 150 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Po 1 tygodniu zwiększenie do 300 mg/dobę, a dawkę maksymalną 600 mg/dobę można wprowadzić po kolejnym tygodniu. Uogólnione zaburzenia lękowe: 150–600 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych; konieczność dalszego leczenia należy oceniać regularnie. Start od 150 mg/dobę; po 1 tygodniu zwiększenie do 300 mg/dobę, po kolejnym tygodniu do 450 mg/dobę, a po następnym tygodniu do dawki maksymalnej 600 mg/dobę. Przerwanie leczenia: w razie odstawienia należy je prowadzić stopniowo przez okres co najmniej 1 tygodnia, niezależnie od wskazania. Zaburzenia czynności nerek: usuwana głównie przez nerki w postaci niezmienionej; klirens wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, dlatego redukcję dawki dobiera się indywidualnie wg CLcr. Przy CLcr ≥60 ml/min: dawka początkowa 150 mg/dobę, maksymalna 600 mg/dobę, w schemacie BID lub TID. Skutecznie usuwana podczas hemodializy (50% w ciągu 4 godzin); u dializowanych dawkę dobową dostosowuje się do czynności nerek, a dodatkowo podaje dawkę uzupełniającą bezpośrednio po każdym 4-godzinnym zabiegu hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest wymagana. Pacjenci w podeszłym wieku: może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną czynność nerek. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży (12–17 lat); brak możliwości sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję Ostrożnie: - stosowanie w pierwszym trymestrze ciąży ze względu na ryzyko ciężkich wad wrodzonych u płodu, dopuszczalne jedynie gdy korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem - u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji - u pacjentów z cukrzycą przybierających na wadze podczas leczenia - reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy twarzy, ust lub górnych dróg oddechowych, wymagające natychmiastowego odstawienia - ciężkie reakcje skórne zagrażające życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - zawroty głowy i senność zwiększające ryzyko upadków u osób w podeszłym wieku - ryzyko utraty przytomności, splątania i zaburzeń psychicznych - działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym utrata wzroku i niewyraźne widzenie, zwykle przemijające po odstawieniu - niewydolność nerek - zastoinowa niewydolność serca, głównie u osób w podeszłym wieku z chorobami sercowo-naczyniowymi leczonych z powodu bólu neuropatycznego - ośrodkowy ból neuropatyczny po urazie rdzenia kręgowego, z nasilonymi działaniami niepożądanymi ze strony OUN z powodu działania addytywnego leków przeciwspastycznych - ciężka depresja oddechowa, zwłaszcza przy upośledzeniu czynności układu oddechowego, chorobach oddechowych lub neurologicznych, zaburzeniach czynności nerek, jednoczesnym stosowaniu leków hamujących OUN oraz w podeszłym wieku - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - osłabienie czynności dolnego odcinka przewodu pokarmowego (niedrożność, porażenna niedrożność jelit, zaparcia) przy jednoczesnym stosowaniu opioidów, zwłaszcza u kobiet i osób w podeszłym wieku - jednoczesne stosowanie z opioidami ze względu na ryzyko depresji OUN i zwiększone ryzyko zgonu związanego z opioidem - ryzyko uzależnienia, nadużywania i niewłaściwego stosowania, zwłaszcza u osób z uzależnieniami w wywiadzie - ryzyko objawów odstawienia, wymagające stopniowego odstawiania przez co najmniej 1 tydzień - ryzyko drgawek, w tym stanu padaczkowego i napadów grand mal, podczas stosowania lub krótko po odstawieniu - encefalopatia, głównie u pacjentów z chorobami współistniejącymi predysponującymi do jej wystąpienia - brak wystarczających danych dotyczących odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych i przejścia na monoterapię pregabaliną - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Pregabalina wydalana jest głównie w postaci niezmienionej z moczem, praktycznie nie ulega metabolizmowi u ludzi, nie hamuje metabolizmu innych leków in vitro, nie wiąże się z białkami osocza, wobec czego wywoływanie lub podleganie interakcjom farmakokinetycznym jest mało prawdopodobne. Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych in vivo z: fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, lamotryginą, gabapentyną, lorazepamem, oksykodonem lub etanolem. Bez istotnego klinicznie wpływu na klirens pregabaliny pozostają również: doustne leki przeciwcukrzycowe, diuretyki, insulina, fenobarbital, tiagabina i topiramat. Jednoczesne stosowanie pregabaliny i doustnych leków antykoncepcyjnych noretysteronu i (lub) etynyloestradiolu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z leków w stanie stacjonarnym. Interakcje o charakterze farmakodynamicznym: pregabalina może nasilać działanie etanolu i lorazepamu. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano niewydolność oddechową, śpiączkę i zgon u pacjentów przyjmujących pregabalinę wraz z opioidami i (lub) innymi lekami działającymi hamująco na OUN. Ponadto pregabalina działa prawdopodobnie addytywnie do oksykodonu w zakresie zaburzeń funkcji poznawczych i motoryki dużej. Interakcje z innymi lekami badano wyłącznie u osób dorosłych; nie prowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji farmakodynamicznych u ochotników w wieku podeszłym.

Najczęstsze: zawroty głowy i senność; zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Odsetek odstawień z powodu działań niepożądanych: 12% vs 5% dla placebo, głównie z powodu zawrotów głowy i senności. Bardzo często: zawroty głowy, senność, bóle głowy. Często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej; zwiększenie apetytu; nastrój euforyczny, splątanie, drażliwość, dezorientacja, bezsenność, zmniejszone libido; ataksja, zaburzenia koordynacji, drżenia, zaburzenia mowy, amnezja, zaburzenia pamięci, trudności w skupieniu uwagi, parestezje, niedoczulica, uspokojenie, zaburzenia równowagi, letarg. Nieostre i podwójne widzenie; zawroty głowy (błędnikowe); wymioty, nudności, zaparcie, biegunka, wzdęcia, uczucie rozdęcia brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT i AspAT). Kurcze mięśni, bóle stawów, bóle pleców, bóle kończyn, kręcz szyi; zaburzenia erekcji; obrzęki obwodowe, obrzęki, zaburzenia chodu, upadki, uczucie podobne do występującego po spożyciu alkoholu, zmienione samopoczucie, zmęczenie; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: neutropenia; nadwrażliwość; anoreksja, hipoglikemia. Omamy, napady paniki, niepokój ruchowy, pobudzenie, depresja, nastrój depresyjny, podwyższony nastrój, agresja, zmiany nastroju, depersonalizacja, trudności ze znalezieniem odpowiednich słów, niezwykłe sny, zwiększone libido, anorgazmia, apatia. Omdlenie, stupor, drgawki kloniczne mięśni, utrata przytomności, nadreaktywność psychoruchowa, dyskineza, ułożeniowe zawroty głowy, drżenie zamiarowe, oczopląs, zaburzenia poznawcze, osłabienie odruchów, przeczulica, uczucie pieczenia, brak smaku. Zaburzenia widzenia i pola widzenia, obrzęk oka, zmniejszenie ostrości widzenia, ból oka, niedowidzenie, wrażenie błysków, suchość oka, zwiększone wydzielanie łez, podrażnienie oka; przeczulica słuchowa. Tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, bradykardia zatokowa, zastoinowa niewydolność serca; niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie, uczucie zimna w kończynach. Duszność, krwawienie z nosa, kaszel, uczucie zatkanego nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, chrapanie, suchość śluzówki nosa; refluks żołądkowo-przełykowy, nadmierne wydzielanie śliny, niedoczulica w okolicy ust. Wysypka grudkowa, pokrzywka, nadmierne pocenie się, świąd; obrzęk stawów, bóle mięśni, drganie mięśniowe, bóle szyi, sztywność mięśni; nietrzymanie moczu, dyzuria. Zaburzenia czynności seksualnych, opóźnienie ejakulacji, bolesne miesiączkowanie, bóle piersi; uogólniony obrzęk tkanki podskórnej, obrzęk twarzy, ucisk w klatce piersiowej, ból, gorączka, pragnienie, dreszcze, osłabienie. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia potasu, zmniejszenie masy ciała. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje alergiczne; brak zahamowań; drgawki, zmieniony węch, hipokineza, dysgrafia, zespół parkinsonowski. Utrata wzroku, zapalenie rogówki, wrażenie drgania obrazu, zmienione wrażenie głębi obrazu, rozszerzenie źrenic, zez, jaskrawe widzenie/olśnienie; wydłużenie odstępu QT, tachykardia zatokowa, arytmia zatokowa. Obrzęk płuc, uczucie ucisku w gardle; wodobrzusze, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zaburzenia połykania; żółtaczka. Zespół Stevensa-Johnsona, zimne poty, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; rabdomioliza; niewydolność nerek, skąpomocz, retencja moczu. Brak miesiączki, wyciek z brodawki sutkowej, powiększenie piersi, ginekomastia; zmniejszenie liczby krwinek białych. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby. Częstość nieznana: uzależnienie od leku; depresja oddechowa. Zachowania samobójcze i myśli samobójcze. Objawy odstawienia: po przerwaniu krótko- i długotrwałego leczenia obserwowano bezsenność, bóle głowy, nudności, lęk, biegunkę, objawy grypopodobne, drgawki, nerwowość, depresję, myśli samobójcze, ból, nadmierne pocenie się i zawroty głowy. Objawy te mogą wskazywać na uzależnienie od leku; częstość i nasilenie objawów odstawienia mogą zależeć od dawki. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi wtórnie uogólnionymi lub bez wtórnego uogólnienia był podobny do obserwowanego u dorosłych z padaczką. W 12-tygodniowym badaniu najczęstsze: senność, gorączka, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększenie łaknienia, zwiększenie masy ciała i zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. W 14-dniowym badaniu najczęstsze: senność, zakażenie górnych dróg oddechowych i gorączka.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża: badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród. U szczurów pregabalina przenika przez łożysko; może również przenikać przez łożysko u ludzi. Dane z badania obserwacyjnego (kraje skandynawskie, ponad 2700 ciąż narażonych na pregabalinę w pierwszym trymestrze) wykazały częstsze występowanie ciężkich wad wrodzonych (MCM) u dzieci narażonych niż nienarażonych – 5,9% wobec 4,1%. Ryzyko MCM po narażeniu w pierwszym trymestrze było nieco wyższe niż w populacji nienarażonej [skorygowany współczynnik zapadalności 1,14 (0,96–1,35)] oraz w populacjach narażonych na lamotryginę [1,29 (1,01–1,65)] lub duloksetynę [1,39 (1,07–1,82)]. Analiza poszczególnych wad wykazała większe ryzyko wad układu nerwowego i oka, rozszczepów ustno-twarzowych oraz wad dróg moczowych i narządów płciowych, choć liczbowo wartości były niewielkie, a szacunki nieprecyzyjne. Stosowanie w ciąży tylko gdy jest to konieczne – tzn. gdy oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – pregabalina przenika do mleka ludzkiego; wpływ na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu na płodność kobiet. W badaniu klinicznym u zdrowych mężczyzn otrzymujących 600 mg/dobę po 3 miesiącach nie stwierdzono wpływu na ruchliwość plemników. W badaniach płodności u szczura wykazano niekorzystny wpływ na rozród (samice) oraz na rozród i rozwój (samce). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; może wywoływać zawroty głowy i senność. Do czasu ustalenia indywidualnej reakcji zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów, obsługiwania urządzeń mechanicznych oraz wykonywania czynności potencjalnie niebezpiecznych.

Szybko wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny na czczo. Biodostępność doustna ≥90%, niezależna od dawki. Stan stacjonarny po 24–48 godzinach po dawkach wielokrotnych. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania (Cmax o ok. 25–30%, tmax opóźniony o ok. 2,5 godziny), jednak bez istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym u ludzi ok. 0,56 L/kg; nie wiąże się z białkami osocza. Przenika przez łożysko u szczurów i występuje w mleku karmiących szczurów. Metabolizm: w organizmie ludzkim metabolizowana w nieistotnym stopniu. Ok. 98% dawki znaczonej radioaktywnie wykrywane w moczu w postaci niezmienionej; główny metabolit moczowy – pochodna N-metylowa – stanowi 0,9% dawki. Eliminacja: wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji 6,3 godziny. Klirens osoczowy i nerkowy wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka liniowa. Zaburzenie czynności nerek: konieczne zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy – podanie dawki dodatkowej. Skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy (po 4-godzinnym zabiegu stężenie w osoczu zmniejsza się o ok. 50%). Zaburzenie czynności wątroby: nie prowadzono odrębnych badań farmakokinetycznych; z uwagi na brak istotnego metabolizmu i wydalanie głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie zmieniać stężenia w osoczu. Osoby w podeszłym wieku: klirens zmniejsza się z wiekiem, zgodnie ze spadkiem klirensu kreatyniny, dlatego może być wymagane zmniejszenie dawki przy związanym z wiekiem zaburzeniu czynności nerek. Dzieci i młodzież: Cmax i AUC wzrastały liniowo wraz z dawką w każdej grupie wiekowej. AUC niższe o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, ponieważ klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów ≥30 kg. Końcowy okres półtrwania średnio ok. 3–4 godziny u dzieci do 6 lat i 4–6 godzin u pacjentów ≥7 lat. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka matki, gdzie średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi ok. 76% stężenia w osoczu matki.