Pretomanid

Lek przeciwprątkowy stosowany w leczeniu gruźlicy; kod ATC J04AK08. Mechanizm dwutorowy, zależny od warunków tlenowych: w warunkach tlenowych hamowanie syntezy lipidów ściany komórkowej, w warunkach beztlenowych generowanie reaktywnych form tlenu. Do aktywności w obu warunkach niezbędna jest redukcyjna aktywacja przez prątkową nitroreduktazę zależną od deazaflawiny (F420). Aktywacja wewnątrzkomórkowa: zachodzi w komórce bakteryjnej i zależy od enzymów kodowanych przez 5 genów, m.in. nitroreduktazy zależnej od kofaktora F420 (Ddn), dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (Fgd1) oraz enzymów biosyntezy F420 (FbiA, FbiB, FbiC). Oporność: mutacje w 5 genach kodujących te enzymy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) wiązały się z wysoką opornością in vitro. Nie wszystkie izolaty ze zwiększonym MIC mają mutacje w tych genach, co wskazuje na co najmniej jeden dodatkowy mechanizm oporności. Brak oporności krzyżowej z pozostałymi obecnie stosowanymi lekami przeciwgruźliczymi, z wyjątkiem delamanidu (oporność krzyżowa in vitro), co przypisuje się wspólnemu szlakowi aktywacji.

W skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem i moksyfloksacyną w leczeniu dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis oporną na ryfampicynę, z opornością lub bez oporności na izoniazyd. W skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem w leczeniu dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę i fluorochinolony, z opornością lub bez oporności na izoniazyd.

Podanie doustne. Zalecana dawka to 200 mg (jedna tabletka) raz na dobę przez 26 tygodni. Przyjmowany z jedzeniem; tabletki połykać popijając wodą. Przy trudnościach z połknięciem całej tabletki dopuszczalne rozkruszenie i zmieszanie z wodą, z natychmiastowym przyjęciem. Wyłącznie w skojarzeniu. Stosowany tylko w skojarzeniu z bedakiliną (400 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, następnie 200 mg 3 razy w tygodniu z co najmniej 48-godzinnym odstępem między dawkami, doustnie, łącznie przez 26 tygodni) i linezolidem (600 mg na dobę doustnie maksymalnie przez 26 tygodni), z moksyfloksacyną (400 mg raz na dobę przez 26 tygodni) lub bez niej. W potwierdzonej gruźlicy płuc opornej na ryfampicynę i fluorochinolon, z opornością lub bez oporności na izoniazyd – skojarzenie z bedakiliną i linezolidem, z pominięciem moksyfloksacyny. Czas trwania. Łączny czas leczenia w skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem, z moksyfloksacyną lub bez niej wynosi 26 tygodni; skojarzenie z bedakiliną i linezolidem można przedłużyć do łącznie 39 tygodni. Przedłużenie uzasadnione przy braku zmiany wyników posiewu między 4. a 6. miesiącem leczenia, na podstawie oceny klinicznej. Przerywanie schematu. W razie przerwania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu należy przerwać cały skojarzony schemat leczenia. Zaprzestanie linezolidu w ciągu pierwszych czterech kolejnych tygodni leczenia – przerwać cały skojarzony schemat. Przerwanie linezolidu po pierwszych czterech kolejnych tygodniach – można kontynuować schemat z samą bedakiliną i pretomanidem, z moksyfloksacyną lub bez niej. Pominięcie dawek. Wszystkie pominięte dawki pretomanidu, bedakiliny i moksyfloksacyny należy przyjąć na koniec leczenia. Pominiętych z powodu działań niepożądanych dawek linezolidu nie należy przyjmować na koniec leczenia. Populacje szczególne. U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) dane kliniczne są ograniczone, a bezpieczeństwa i skuteczności nie określono. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w zaburzeniach czynności wątroby. W zaburzeniach czynności nerek bezpieczeństwa i skuteczności nie określono; stosowanie nie jest zalecane. U dzieci i młodzieży bezpieczeństwa i skuteczności dotychczas nie określono; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne nitroimidazole Ostrożnie: - ryzyko hepatotoksyczności w skojarzonym schemacie z bedakiliną, linezolidem i moksyfloksacyną lub bez niej, z koniecznością monitorowania czynności wątroby - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy unikać alkoholu i innych leków hepatotoksycznych, w tym suplementów ziołowych - ryzyko mielosupresji związanej z linezolidem, w tym niedokrwistości, z monitorowaniem morfologii krwi - leukopenia ze spadkiem bezwzględnej liczby neutrofili wywołana linezolidem - małopłytkowość ze spadkiem liczby płytek krwi wywołana linezolidem - neuropatia obwodowa związana z linezolidem - ryzyko neuropatii nerwu wzrokowego z zaburzeniami wzroku, wymagające monitorowania i badania okulistycznego - kwasica mleczanowa jako działanie niepożądane linezolidu, zwłaszcza przy nawracających nudnościach lub wymiotach - ryzyko wydłużenia odstępu QT, nasilone przez skojarzenie z bedakiliną i moksyfloksacyną - częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie - wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub czynna - bradyarytmie - niewydolność serca lub strukturalna choroba serca - hipokalcemia, hipomagnezemia lub hipokaliemia - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Wpływ innych leków na pretomanid: częściowo metabolizowany przez CYP3A4, wskutek czego ekspozycja na pretomanid może się zmniejszać przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4. W badaniach interakcji dawek wielokrotnych z ryfampicyną lub efawirenzem AUC0-24h pretomanidu zmniejszyło się odpowiednio o 66% i 35%. Należy unikać regularnego skojarzenia z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A4 (efawirenz, etrawiryna, ryfamycyny – ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) z uwagi na ryzyko osłabienia działania terapeutycznego wskutek zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Z lopinawirem wzmocnionym rytonawirem AUC0-24h pretomanidu obniżyło się o 17%. Wpływ pretomanidu na inne leki: in vitro jest induktorem CYP2C8, natomiast indukcji CYP2C9 i CYP2C19 nie potwierdzono jednoznacznie. Przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP2C8, 2C9 i 2C19 (paklitaksel, warfaryna, mefenytoina) należy liczyć się z potencjalnie zmniejszoną ich skutecznością. Transportery: in vitro inhibitor OAT3, co może zwiększać stężenie substratów OAT3 i ryzyko ich działań niepożądanych. Przy skojarzeniu z substratami OAT3 (metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) wskazana obserwacja pod kątem działań niepożądanych, a w razie potrzeby rozważenie zmniejszenia ich dawki. In vitro również inhibitor BCRP, OATP1B3 i P-gp, przez co może zwiększać ekspozycję na substraty OATP1B3 (walsartan, statyny), BCRP (rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) oraz P-gp (digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil). Przy jednoczesnym podawaniu tych substratów zalecana obserwacja pod kątem działań niepożądanych.

Do najczęstszych działań niepożądanych schematu z pretomanidem, bedakiliną i linezolidem należą nudności, wymioty oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. W schemacie z dodatkiem moksyfloksacyny na pierwszy plan wysuwają się zwiększenie aktywności aminotransferaz i wydłużenie odstępu QTc. Część objawów wynika z farmakologii składników skojarzenia – neuropatia obwodowa i niedokrwistość to znane działania niepożądane linezolidu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często leukopenia, niedokrwistość, limfopenia; często neutropenia, eozynofilia, małopłytkowość; rzadko pancytopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często hiponatremia, hipernatremia, hipokalcemia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoglikemia, kwasica mleczanowa, hipomagnezemia; rzadko odwodnienie, hipowolemia. Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność; rzadko lęk. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy, neuropatia obwodowa; często zaburzenia smaku, zawroty głowy, drżenie. Narząd wzroku: często m.in. świąd oka, obrzęk oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, podrażnienie oka, ból oka, neuropatia nerwu wzrokowego, zaćma. Zaburzenia ucha i błędnika: często głuchota. Zaburzenia serca: często kołatanie serca; rzadko bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze; rzadko niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: często krwioplucie, krwawienie z nosa; rzadko kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty, niestrawność; często zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, ból brzucha, dyspepsja; rzadko choroba refluksowa przełyku, wzdęcie brzucha, zespół pieczenia jamy ustnej, wymioty krwawe, odbijanie się. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często zwiększenie aktywności aminotransferaz; często hiperbilirubinemia; rzadko powiększenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka; często trądzik, suchość skóry, świąd, pokrzywka; rzadko łysienie, alergiczne zapalenie skóry, rumień, hiperpigmentacja skóry, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból mięśniowo-szkieletowy; często skurcze mięśni; rzadko zapalenie wielostawowe. Zaburzenia ogólne: często ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Zakażenia: często kandydoza sromu i pochwy, kandydoza jamy ustnej. Badania: często m.in. zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny; rzadko m.in. zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, obecność albuminy w moczu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Opis wybranych działań: zwiększenie aktywności aminotransferaz wystąpiło u 19% pacjentów (bardzo często) leczonych pretomanidem z bedakiliną i linezolidem przez 26 tygodni; przy współpodawaniu moksyfloksacyny odnotowano je u 58 (38,4%) pacjentów, w większości o nasileniu 1. lub 2. stopnia, u 6 pacjentów 3. stopnia. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem i z moksyfloksacyną lub bez niej powoduje większe wydłużenie odstępu QT niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, jednak nie określono w pełni wpływu pretomanidu. Mielosupresja jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. Niedokrwistość, najczęstsza cytopenia układu krwiotwórczego przypisywana linezolidowi, wystąpiła u 37% pacjentów (bardzo często); większość cytopenii występowała po 2 tygodniach leczenia. Częstość mielosupresji zależy od dawki linezolidu – była większa w grupie 1200 mg niż 600 mg przez 26 tygodni (28,9% wobec 13,3%). Neuropatia obwodowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu i wystąpiła u 81% pacjentów (bardzo często). Neuropatia nerwu wzrokowego jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu; wystąpiła u dwóch pacjentów (2%, często), w obu przypadkach po 16 tygodniach leczenia, a oba przypadki były ciężkie i prowadziły do przerwania stosowania linezolidu. Wszyscy czterej pacjenci zgłaszający to działanie w badaniu ZeNix byli w grupie leczonej linezolidem w dawce 1200 mg przez 26 tygodni, a nie zgłoszono żadnych przypadków neuropatii nerwu wzrokowego, gdy linezolid podawano w dawce 600 mg.

Ciąża: dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania pretomanidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wówczas, gdy korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy pretomanid i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie pretomanidu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych u ludzi dotyczących wpływu pretomanidu na płodność. Podanie doustne istotnie zmniejszało płodność samców szczurów.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; obserwowano zawroty głowy, a także zaburzenia wzroku.

Wchłanianie: biodostępność względna >53–64%; tmax mediana 4–5 h. Wysokokaloryczny, tłusty posiłek zwiększa Cmax o ok. 76%, a AUC0-inf o ok. 88% w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 86,4% (frakcja wolna 13,6%). Wiązanie z albuminą (82,7%) sugeruje, że to albumina odpowiada za wiązanie z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) po dawce 200 mg na pełny żołądek ok. 97 l. Metabolizm: nasilony, ponad 19 metabolitów powstających kilkoma szlakami. Okres półtrwania pretomanidu 16 h, natomiast całkowitej radioaktywności 18 dni, co wskazuje na obecność długożyciowych, częściowo niezidentyfikowanych metabolitów. In vitro umiarkowanie metabolizowany przez CYP3A4; udział CYP3A4 potwierdzony klinicznie badaniem interakcji z induktorami CYP3A4. W metabolizmie uczestniczy również redukcja grupy nitrowej w Mycobacterium tuberculosis i potencjalnie w mikroflorze przewodu pokarmowego. In vitro nie jest substratem CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Eliminacja: odzysk całkowitej radioaktywności po pojedynczej dawce ok. 90%, z czego ok. 53–65% w moczu i 26–38% w kale. Pozorny klirens (CL/F) po pojedynczej dawce: 7,6 l/h na czczo i 3,9 l/h po posiłku; okres półtrwania w fazie eliminacji 17 h. Transportery: w klinicznie istotnych stężeniach nie jest substratem ani inhibitorem BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT1B1 i OCT1; nie jest też substratem OAT3, BCRP, glikoproteiny P (P-gp), OCT2 i OATP1B3. Nieliniowość: na czczo biodostępność malała ze wzrostem dawki (50–1500 mg/dobę) z wysyceniem wchłaniania powyżej 1000 mg; po posiłku brak istotnych różnic biodostępności w zakresie 50–200 mg. Szczególne grupy: nie określono farmakokinetyki w zaburzeniach czynności wątroby. Nie określono farmakokinetyki w zaburzeniach czynności nerek. Nie określono farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Ograniczone dane u osób w podeszłym wieku (≥65 lat, n=5). Brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między rasą czarną a kaukaską.