Progesteron

Naturalny hormon ciałka żółtego jajnika; progestagen z grupy pochodnych pregnenu (kod ATC G03DA04); progesteron uzyskiwany syntetycznie, odpowiadający naturalnemu hormonowi ciałka żółtego jajnika. Progesteron jest hormonem naturalnym, podczas gdy progestageny to związki syntetyczne, wywodzące się z progesteronu lub 19-nortestosteronu, o działaniu zbliżonym do progesteronu. Miejsca fizjologicznego wytwarzania: zluteinizowane komórki ziarniste ciałka żółtego jajnika, zespólnia kosmków łożyska od ok. 14-18 tygodnia ciąży, warstwa pasmowata i siatkowata kory nadnerczy oraz ośrodkowy układ nerwowy. Prekursorem jest cholesterol syntetyzowany z acetylo-CoA oraz pochodzący z lipoprotein o niskiej gęstości (LDL); w błonie wewnętrznej mitochondriów cholesterol pod wpływem LH ulega konwersji do pregnenolonu, będącego bezpośrednim prekursorem progesteronu. Ciałko żółte wytwarza go w drugiej fazie cyklu w ilościach wzrastających od ok. 5 do 55 mg/dobę w 20.-22. dniu i malejących do 27. dnia, a wydzielanie ma charakter pulsacyjny. Mechanizm receptorowy: działa poprzez specyficzne receptory zlokalizowane m.in. w macicy, gruczołach sutkowych, ośrodkowym układzie nerwowym i przysadce mózgowej. Receptor ludzki występuje w dwóch izoformach – PR-A i PR-B; PR-A może pełnić rolę zarówno inhibitora, jak i aktywatora transkrypcji, umożliwiając zróżnicowane działania tkankowe. Efekty na narząd rodny: umożliwienie owulacji przez nasilenie proteolizy ściany pęcherzyka Graafa; sekrecyjna przemiana endometrium umożliwiająca implantację zapłodnionego jaja; hamowanie nadmiernego rozrostu endometrium indukowanego estrogenami; cykliczne zmiany w nabłonku jajowodów, szyjki macicy i pochwy. Na gruczoł sutkowy działa synergistycznie z estrogenami, pobudzając wzrost pęcherzyków gruczołowych i nabłonka przewodów oraz uczestnicząc w ekspresji receptorów niezbędnych do laktacji. Rola w ciąży: niezbędny do utrzymania ciąży przez cały okres jej trwania – hamuje odpowiedź immunologiczną matki na antygeny płodu oraz jest substratem do wytwarzania glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów płodu. Hamuje samoistną czynność skurczową ciężarnej macicy i jest konieczny do uruchomienia mechanizmów inicjujących poród. Sprzężenie zwrotne z osią podwzgórze-przysadka: oddziałuje przez ujemne sprzężenie zwrotne na oś podwzgórzowo-przysadkową, przede wszystkim na GnRH, wpływając na wydzielanie LH; zapobiega nagłemu wzrostowi stężeń FSH i LH, hamując dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, a tym samym tłumiąc owulację.

Niedobór endogennego progesteronu: zaburzenia cyklu miesiączkowego, bolesne miesiączkowanie, cykle bezowulacyjne, zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz czynnościowe krwawienia maciczne. Endometrioza. Programy zapłodnienia in vitro. Niepłodność związana z niedomogą lutealną. Poronienia nawykowe i zagrażające. Niewydolność fazy lutealnej okresu przedmenopauzalnego. W ramach hormonalnej terapii zastępczej – u kobiet po menopauzie z zachowaną macicą, w celu ochrony endometrium.

Wszystkie schematy dotyczą podania dopochwowego u dorosłych; dawkowanie progesteronu powinno być każdorazowo ustalane indywidualnie w zależności od wskazań oraz odpowiedzi terapeutycznej. Postacie i podział dawki: dla dawek innych niż 25 i 50 mg dostępne są tabletki dopochwowe o mocy 100 mg i 200 mg; w przypadku konieczności podania dawki 25 mg tabletkę 50 mg dzieli się wzdłuż linii podziału na dwie równe części i jednorazowo aplikuje połowę. Zaburzenia cyklu miesiączkowego, bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego, niewydolność fazy lutealnej okresu przedmenopauzalnego: 25 do 50 mg 2 razy na dobę w drugiej fazie cyklu miesiączkowego (naturalnego lub odtworzonego) przez 10–12 dni. W zaburzeniach cyklu miesiączkowego, bolesnym miesiączkowaniu i zespole napięcia przedmiesiączkowego leczenie kontynuuje się przez 3–6 kolejnych cykli. W niewydolności fazy lutealnej okresu przedmenopauzalnego terapię prowadzi się do wystąpienia menopauzy. Hormonalna terapia zastępcza: w skojarzeniu z estrogenami 50 do 100 mg 2 razy na dobę w terapii sekwencyjnej od 15. do 25. dnia cyklu lub w terapii ciągłej codziennie; wg innego schematu dawką zapewniającą odpowiednią ochronę endometrium jest 200 mg na dobę przez 12 dni w miesiącu lub 100–200 mg na dobę w terapii ciągłej. Próba progesteronowa we wtórnym braku miesiączki: 50 mg 2 razy na dobę przez 5–7 dni; krwawienie powinno wystąpić w ciągu 7–10 dni od zaprzestania podawania. Czynnościowe krwawienia z dróg rodnych: 50 mg 2 razy na dobę przez 5–7 dni, a następnie przez kolejne 2–3 miesiące 25 do 50 mg 2 razy na dobę od 15. do 25. dnia cyklu. Endometrioza: 50 do 100 mg 2 razy na dobę w terapii ciągłej przez 6 miesięcy. Poronienia nawykowe i zagrażające: 200 do 400 mg 2 razy na dobę, wg innego schematu (łącznie z cyklami bezowulacyjnymi i indukowanymi) 50 do 150 mg 2 razy na dobę. W poronieniach nawykowych suplementację rozpoczyna się w cyklu, w którym planowane jest zajście w ciążę, i kontynuuje nieprzerwanie do 18.–22. tygodnia ciąży; wg innego schematu do 18.–20. tygodnia ciąży. Cykle bezowulacyjne i indukowane: 50 do 150 mg 2 razy na dobę. Programy zapłodnienia in vitro: 200 do 400 mg 2 razy na dobę, wg innych schematów 150 do 200 mg 2 razy na dobę lub 100 do 200 mg 2–3 razy na dobę. Leczenie kontynuuje się do 77. dnia po transferze zarodka, a terapię kończy się poprzez stopniowe zmniejszanie dawki. Dzieci i młodzież: brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niezdiagnozowane krwawienie z narządów płciowych - poronienie zatrzymane - ciąża pozamaciczna - ciężka niewydolność wątroby - guzy wątroby - podejrzewany lub rozpoznany nowotwór narządów płciowych albo piersi - czynne choroby zakrzepowo-zatorowe lub w wywiadzie - krwotok mózgowy - porfiria Ostrożnie: - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby - depresja (możliwe nasilenie objawów) - żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie - krwawienie z macicy przed ustaleniem jego przyczyny - stany nasilane retencją płynów, np. padaczka, migrena, astma, zaburzenia czynności serca lub nerek - cukrzyca lub rozpoznana insulinooporność - wiek powyżej 35 lat, palenie papierosów oraz czynniki ryzyka miażdżycy (ryzyko zmian naczyniowych siatkówki)

Leki indukujące izoenzym CYP3A4 nasilają eliminację progesteronu, osłabiając jego działanie; należą tu barbiturany, leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina), ryfampicyna, fenylobutazon, spironolakton, gryzeofulwina, niektóre antybiotyki (ampicylina, tetracykliny) oraz preparaty ziołowe z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Ketokonazol i inne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność progesteronu. Może zaburzać wyniki laboratoryjnych badań czynności wątroby oraz oceny czynności układu endokrynnego. Wskutek zmniejszenia tolerancji glukozy może zwiększać oporność na insulinę i inne leki przeciwcukrzycowe u chorych na cukrzycę – możliwa konieczność modyfikacji dawki leku przeciwcukrzycowego. Hamuje metabolizm cyklosporyny, przez co zwiększa jej stężenie we krwi, nawet do wartości mogących wywołać toksyczność. Przy podaniu dopochwowym: nie badano jednoczesnego stosowania innych leków podawanych tą drogą, dlatego łączenie z nimi – zwłaszcza z lekami przeciwgrzybiczymi – nie jest zalecane, gdyż może zmieniać uwalnianie i wchłanianie progesteronu.

Przy podaniu dopochwowym najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, zaburzenia sromu i pochwy, skurcze macicy, odpowiednio u 1,5%, 1,5% i 1,4% pacjentów. Często: bóle głowy; wzdęcia, ból brzucha, nudności; skurcze macicy. Niezbyt często: zawroty głowy, senność; biegunka, zaparcia; pokrzywka, wysypka; grzybica pochwy, świąd, a także zaburzenia sromu i pochwy, takie jak uczucie dyskomfortu, pieczenie, upławy, suchość, krwawienie z pochwy, obserwowano u 1,5% pacjentek oraz zaburzenia sutka, takie jak ból, obrzęk i tkliwość były obserwowane sporadycznie u 0,4% pacjentek. W tej samej kategorii również obrzęk. Częstość nieznana: zmęczenie; wymioty; reakcje nadwrażliwości. Charakter działań niepożądanych progestagenów: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostuda (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywka, depresja, zmiany w obrębie piersi, w tym dyskomfort lub sporadycznie ginekomastia, zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączka, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu lub nieregularne krwawienia miesiączkowe. Rzadko mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Mogą wystąpić zmiany w profilu lipidowym surowicy, a rzadko zmiany w wynikach prób wątrobowych i żółtaczka. Po podaniu doodbytniczym obserwowano ból, biegunkę i wzdęcia. Po podaniu pozajelitowym występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia. Zależnie od dawki i rodzaju progestagenu: działania androgenowe, takie jak trądzik i hirsutyzm, są bardziej prawdopodobne przy pochodnych nortestosteronu. Duże dawki progestagenów, jak stosowane w leczeniu nowotworów, wiązano z chorobą zakrzepowo-zatorową. Rzadko po iniekcji hydroksyprogesteronu kapronianu: kaszel, duszność i zaburzenia krążenia mogą wystąpić podczas lub bezpośrednio po wstrzyknięciu, ale można ich uniknąć, podając lek bardzo powoli.

Może być bezpiecznie stosowany w I trymestrze ciąży; nie wykazuje działania maskulinizującego, wirylizującego, kortykosteroidowego ani anabolicznego. Brak dostatecznej dokumentacji klinicznej dotyczącej stosowania w II i III trymestrze. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających danych o przenikaniu progesteronu i jego metabolitów do mleka kobiecego; nie przeprowadzono szczegółowych badań w tym zakresie. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: brak szkodliwego wpływu na płodność.

Podawany dopochwowo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zaburzenia koncentracji i uwagi oraz zawroty głowy, nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Krótki okres półtrwania w fazie eliminacji; nasilony efekt pierwszego przejścia w wątrobie po podaniu doustnym, przez co biodostępność doustna jest bardzo mała, choć może być nieco zwiększona przez podłoże olejowe i mikronizację. Wchłania się po podaniu podpoliczkowym, doodbytniczym i dopochwowym oraz szybko z miejsca wstrzyknięcia domięśniowego w postaci roztworu olejowego. Silne wiązanie z białkami: progesteron wiąże się z albuminą i globuliną wiążącą kortykosteroidy. Metabolizowany w wątrobie do licznych metabolitów, w tym pregnandiolu, wydalanych z moczem w postaci sprzężonych siarczanów i glukuronidów. Przenika do mleka kobiecego. Właściwości lipofilne: gromadzi się w tkance tłuszczowej oraz w tkankach/narządach zawierających receptory progesteronowe. Eliminacja: metabolizm głównie wątrobowy, wydalanie przeważnie z kałem, wtórnie z moczem. Ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek; na ogół unikać w niewydolności wątroby, zwłaszcza ciężkiej.