Propafenon

Lek przeciwarytmiczny klasy Ic wg klasyfikacji Vaughana Williamsa. Stabilizuje błony komórkowe mięśnia sercowego i blokuje kanał sodowy; dodatkowo wykazuje słabe działanie β-adrenolityczne (klasa II wg Vaughana Williamsa). Strukturalnie wykazuje pewne podobieństwa do leków blokujących receptory β-adrenergiczne. Mechanizm: zmniejsza szybki prąd jonów sodowych do wnętrza komórki, co zwalnia prędkość depolaryzacji i wydłuża czas przewodzenia impulsów w przedsionku, węźle przedsionkowo-komorowym oraz przede wszystkim w układzie Hisa-Purkinjego. Zmniejsza szybkość powstawania potencjału czynnościowego, powodując zmniejszenie szybkości przewodzenia bodźców (działanie dromotropowo ujemne). Wydłuża czas refrakcji w przedsionku, węźle przedsionkowo-komorowym i komorach. Spontaniczna pobudliwość zostaje zmniejszona poprzez zwiększenie progu stymulacji mięśnia sercowego, a pobudliwość elektryczna mięśnia sercowego maleje poprzez zwiększenie progu migotania komór. Zespół WPW: hamuje przewodzenie w dodatkowych drogach przewodzenia poprzez wydłużenie czasu refrakcji lub zablokowanie drogi przewodzenia. Wykazuje również pewne ujemne działanie inotropowe.

Objawowe tachyarytmie nadkomorowe wymagające leczenia: częstoskurcz węzłowy, częstoskurcz nadkomorowy u pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a lub napadowe migotanie przedsionków. Ciężka objawowa tachyarytmia komorowa, jeśli lekarz uzna ją za zagrażającą życiu.

Leczenie zaleca się rozpoczynać w warunkach szpitalnych, pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń rytmu serca. Indywidualną dawkę podtrzymującą ustala się pod kontrolą kardiologiczną, obejmującą monitorowanie zapisu EKG i wielokrotny pomiar ciśnienia tętniczego (faza ustalania dawki). Dorośli: u pacjentów o masie ciała ok. 70 kg zalecana dawka dobowa chlorowodorku propafenonu wynosi 450–600 mg w 2 lub 3 dawkach podzielonych, zarówno w okresie ustalania dawki, jak i w leczeniu podtrzymującym. Niekiedy konieczne jest zwiększenie dawki dobowej do 900 mg; u pacjentów z mniejszą masą ciała dawkę odpowiednio zmniejsza się. Dawkę można zwiększyć dopiero po 3 do 4 dniach leczenia. Dzieci i młodzież: średnia dawka dobowa wynosi 10–20 mg chlorowodorku propafenonu na kg mc., podawana w trzech do czterech dawek podzielonych, zarówno w fazie ustalania dawki, jak i w leczeniu podtrzymującym. Próbę zwiększenia dawki podejmuje się dopiero po 3 do 4 dniach leczenia. Postać tabletek powlekanych nie jest odpowiednia dla dzieci o masie ciała poniżej 45 kg; produkt o większej mocy nie może być stosowany u dzieci. Modyfikacje dawki wg EKG: u pacjentów ze znacznym poszerzeniem zespołu QRS lub blokiem przedsionkowo-komorowym II° lub III° należy rozważyć zmniejszenie dawki. Jeśli odstęp QRS jest wydłużony o ponad 20%, dawkę zmniejsza się lub przerywa podawanie do czasu powrotu EKG do normy. Pacjenci w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności lewej komory: u pacjentów w podeszłym wieku lub z istotną niewydolnością lewokomorową (frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej 35%) lub strukturalną chorobą mięśnia sercowego leczenie wprowadza się stopniowo, ze szczególną ostrożnością, w niewielkich, stopniowo zwiększanych dawkach; to samo dotyczy leczenia podtrzymującego. Ewentualne zwiększenie dawki możliwe jest dopiero po pięciu do ośmiu dniach leczenia. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: dawkowanie dostosowuje się do indywidualnych wymagań pacjenta. U pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek po podaniu standardowych dawek leczniczych może dojść do kumulacji leku. Indywidualne ustalanie dawki wymaga wówczas kontroli zapisu EKG i stężenia leku w osoczu. Monitorowanie: pacjenci z komorowymi zaburzeniami rytmu wymagają bardzo dokładnego monitorowania układu sercowo-naczyniowego na początku leczenia propafenonem. W trakcie leczenia zaleca się regularną obserwację, np. standardowo 12-kanałowe EKG raz na miesiąc, badanie metodą Holtera co trzy miesiące, a w razie konieczności wysiłkowe EKG. Sposób podania: z uwagi na gorzki smak i działanie znieczulające powierzchniowo, tabletki powlekane przyjmuje się po posiłku, połykając w całości (bez żucia i ssania) i popijając płynem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznany zespół Brugadów - zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy - niewyrównana zastoinowa niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35% - wstrząs kardiogenny, z wyłączeniem wywołanego niemiarowością - objawowa ciężka bradykardia - zaburzenia czynności węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowego, blok przedsionkowo-komorowy II° lub wyższego stopnia, blok odnogi pęczka Hisa lub blok dystalny u pacjentów bez stymulatora - istotna klinicznie strukturalna choroba serca - ciężkie niedociśnienie tętnicze - zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. metabolizmu potasu - ciężka obturacyjna choroba płuc - myasthenia gravis - jednoczesne stosowanie rytonawiru Ostrożnie: - niewyrównana niewydolność serca (kontrola objawów przed podaniem) - stany predysponujące do niewydolności serca (słabe ujemne działanie inotropowe) - obturacyjna choroba dróg oddechowych, np. astma (działanie blokujące receptory β-adrenergiczne) - obecność wszczepionego stymulatora serca (możliwa zmiana progu stymulacji i czułości, konieczna kontrola i ewentualne przeprogramowanie) - nosicielstwo zespołu Brugadów bez wcześniejszych objawów (ryzyko ujawnienia zespołu lub zmian w EKG) - ryzyko działania proarytmicznego (nowe lub nasilone zaburzenia rytmu serca) - napadowe migotanie przedsionków (ryzyko przejścia w trzepotanie z przewodzeniem 2:1 lub 1:1 i przyspieszeniem akcji serca > 180/min)

Metabolizm i profil enzymatyczny: propafenon jest w znacznym stopniu metabolizowany przez układ cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP2D6, z udziałem CYP1A2 i CYP3A4, dlatego możliwe są interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy. Leki zwiększające stężenie propafenonu: inhibitory CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, np. ketokonazol, cymetydyna, chinidyna, erytromycyna oraz sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenie propafenonu; podczas takiego skojarzenia wymagane jest ścisłe monitorowanie i odpowiednie dostosowanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, takimi jak fluoksetyna i paroksetyna, stężenie propafenonu w osoczu może się zwiększyć; jednoczesne podawanie fluoksetyny u osób szybko metabolizujących zwiększa Cmax i AUC S-propafenonu odpowiednio o 39% i 50%, a R-propafenonu o 71% i 50%, przez co wystarczające mogą być mniejsze dawki propafenonu. Leki zmniejszające stężenie propafenonu (induktory enzymatyczne): fenobarbital i (lub) ryfampicyna, jako induktory CYP3A4, mogą zmniejszyć działanie przeciwarytmiczne propafenonu wskutek zmniejszenia jego stężenia w osoczu, dlatego w trakcie długotrwałego leczenia skojarzonego należy monitorować odpowiedź terapeutyczną. Wpływ propafenonu na stężenia innych leków: w trakcie leczenia zgłaszano zwiększenie stężenia propranololu, metoprololu, dezypraminy, cyklosporyny, teofiliny i digoksyny, których dawki należy odpowiednio zmniejszyć w razie objawów przedawkowania. Skojarzenie z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6, takimi jak wenlafaksyna, może zwiększać ich stężenie. Doustne leki przeciwzakrzepowe: u pacjentów przyjmujących jednocześnie fenoprokumon, acenokumarol lub warfarynę zaleca się dokładną kontrolę wskaźników krzepnięcia, ponieważ propafenon może nasilać działanie tych leków, wydłużając czas protrombinowy, a w razie potrzeby dawki należy dostosować. Inne leki antyarytmiczne i arytmogenne: skojarzenie z amiodaronem może wpływać na przewodzenie i repolaryzację oraz prowadzić do zaburzeń rytmu, co może wymagać dostosowania dawek obu leków. Chinidyna hamuje wątrobowy metabolizm propafenonu i zwiększa jego stężenie w osoczu u osób szybko metabolizujących. Ogólnie istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami antyarytmicznymi lub arytmogennymi. Leki działające na serce i znieczulające miejscowo: działania niepożądane mogą się nasilić przy skojarzeniu z lekami znieczulającymi miejscowo (np. podczas wszczepiania stymulatora serca, zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego) oraz z innymi lekami hamującymi częstość rytmu i (lub) kurczliwość mięśnia sercowego (leki β-adrenolityczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Skojarzenie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi lub neuroleptykami, takimi jak tiorydazyna, może nasilać działanie hamujące czynność serca. Lidokaina: nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę propafenonu ani lidokainy przy jednoczesnym stosowaniu, jednak zgłaszano zwiększone ryzyko działań niepożądanych lidokainy ze strony OUN. Leki zwiotczające mięśnie: jednoczesne stosowanie może nasilać działanie zwiotczające mięśnie.

Najczęściej: zawroty głowy, zaburzenia przewodzenia i kołatanie serca. Bardzo często: zawroty głowy (z wyjątkiem zawrotów głowy obwodowych); zaburzenia przewodzenia obejmujące blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy i blok śródkomorowy; kołatanie serca. Często: niepokój, zaburzenia snu; ból głowy, zaburzenie smaku; nieostre widzenie; bradykardia zatokowa, bradykardia, tachykardia, trzepotanie przedsionków; duszność; ze strony przewodu pokarmowego ból brzucha, wymioty, nudności, biegunka, zaparcia, suchość w jamie ustnej; nieprawidłowa czynność wątroby – obejmuje nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, takie jak zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy oraz zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; ponadto ból w klatce piersiowej, astenia, uczucie zmęczenia, gorączka. Niezbyt często: trombocytopenia; zmniejszone łaknienie; koszmary senne; omdlenie, ataksja, parestezje; zawroty głowy obwodowe; tachykardia komorowa, zaburzenia rytmu serca; niedociśnienie tętnicze; zwiększenie obwodu brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów; pokrzywka, świąd, wysypka, rumień; zaburzenia erekcji. Działania proarytmiczne mogą objawiać się zwiększeniem częstości akcji serca (tachykardia) lub migotaniem komór; niektóre z tych zaburzeń rytmu serca mogą zagrażać życiu i wymagać resuscytacji, aby zapobiec możliwości zejścia śmiertelnego. Częstość nieznana: agranulocytoza, leukopenia, granulocytopenia; nadwrażliwość; stan splątania; drgawki, objawy pozapiramidowe, niepokój ruchowy; migotanie komór, niewydolność serca, zmniejszenie częstości akcji serca; niedociśnienie ortostatyczne; odruchy wymiotne, zaburzenie żołądkowo-jelitowe; uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka; ostra uogólniona osutka krostkowa; zespół toczniopodobny; zmniejszenie liczby plemników. Nadwrażliwość może objawiać się zastojem żółci, nieprawidłowym składem krwi i wysypką. Możliwe jest nasilenie występującej wcześniej niewydolności serca. Zmniejszenie liczby plemników jest odwracalne po zaprzestaniu stosowania propafenonu. Dodatkowo opisywano: kardiotoksyczność w przedawkowaniu; torsade de pointes, choć wydaje się rzadsze niż w przypadku leków przeciwarytmicznych klasy Ia. U pacjenta w podeszłym wieku po 2 dawkach opisano urojenia, omamy i paranoję; zgłaszano też przypadki manii i psychozy oraz amnezji, która ustąpiła po odstawieniu leku. Ze strony układu nerwowego opisywano mioklonie, neuropatię obwodową ustępującą po odstawieniu leku oraz ataksję. Zgłaszano także nasilenie duszności i pogorszenie przebiegu astmy.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; dopuszczalny w ciąży wyłącznie, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu. Przenika przez barierę łożyskową u ludzi; stężenie w krwi pępowinowej wynosi ok. 30% stężenia we krwi matki. Laktacja: ograniczone – przenikanie do mleka kobiecego nie było badane, a ograniczone dane wskazują na możliwe przenikanie do mleka u ludzi. Zaleca się ostrożność u kobiet karmiących piersią.

Nieostre widzenie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz hipotonia ortostatyczna mogą wpływać na szybkość reakcji i upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Ryzyko dotyczy zwłaszcza początku leczenia, po zmianie leku oraz w skojarzeniu z alkoholem.

Wchłanianie: po podaniu doustnym niemal całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 3 godzin od podania. Znaczny metabolizm wątrobowy (efekt pierwszego przejścia z udziałem CYP2D6) osiągający stężenie wysycenia; biodostępność zależy od wielkości dawki i postaci farmaceutycznej. W badaniu pojedynczej dawki pokarm zwiększał maksymalne stężenie w osoczu i biodostępność, lecz przy wielokrotnym podawaniu zdrowym osobom nie zmieniał znacząco biodostępności. Dystrybucja: szybka dystrybucja w organizmie; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 1,9–3,0 l/kg mc. Wiązanie z białkami osocza zależy od stężenia i maleje z 97,3% przy 0,25 μg/ml do 81,3% przy 100 μg/ml. Metabolizm i eliminacja: dwa genetycznie uwarunkowane modele metabolizmu. U ponad 90% pacjentów szybki i rozległy metabolizm, okres półtrwania 2–10 godzin (szybko metabolizujący). U tych osób powstają dwa czynne metabolity: 5-hydroksypropafenon (przy udziale CYP2D6) oraz N-depropylopropafenon/norpropafenon (przy udziale CYP3A4 i CYP1A2). U mniej niż 10% pacjentów metabolizm jest wolniejszy, bo 5-hydroksy metabolit nie powstaje lub tworzy się w minimalnej ilości (wolno metabolizujący). U fenotypu wolno metabolizującego (brak CYP2D6) tworzy się niewiele lub wcale 5-hydroksypropafenonu. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 2–10 godzin u szybko metabolizujących i 10–32 godzin u wolno metabolizujących. Klirens 0,67–0,81 l/h/kg mc. Propafenon i metabolity podlegają także glukuronidacji. Wydalanie z moczem i kałem, głównie w postaci sprzężonych metabolitów. Liniowość: u szybko metabolizujących wskutek wysycenia hydroksylacji (CYP2D6) farmakokinetyka nieliniowa; u wolno metabolizujących liniowa. Znaczna zmienność międzyosobnicza związana głównie z efektem pierwszego przejścia i nieliniową farmakokinetyką u szybko metabolizujących. Stan stacjonarny osiągany po 3–4 dniach; zalecany schemat dawkowania jednakowy niezależnie od statusu metabolicznego. Podeszły wiek: u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek narażenie na propafenon bardzo zmienne, nieróżniące się istotnie od młodych; narażenie na 5-hydroksypropafenon podobne, a na glukuronidy propafenonu dwukrotnie większe. Zaburzenia czynności nerek: narażenie na propafenon i 5-hydroksypropafenon zbliżone do zdrowych osób, natomiast obserwowano kumulację metabolitów glukuronidowych. W chorobach nerek stosować z zachowaniem ostrożności. Nie wydaje się usuwany przez hemofiltrację. Zaburzenia czynności wątroby: większa biodostępność po podaniu doustnym i dłuższy okres półtrwania; konieczne dostosowanie dawki. Klirens może być zmniejszony w niewydolności wątroby; wymagane staranne monitorowanie i rozważenie mniejszych dawek. Dzieci i młodzież: klirens pozorny u niemowląt i dzieci od 3. dnia życia do 7,5 lat 0,13–2,98 l/h/kg mc. po podaniu dożylnym i doustnym, bez wyraźnego związku z wiekiem. Stężenie w stanie stacjonarnym dawki znormalizowanej podawanej doustnie o 45% wyższe u dzieci powyżej 1. roku życia niż poniżej.